Ácido Hialurónico: Análisis, Funciones y Aplicaciones en Dermatología

En los últimos años, la literatura médica ha mostrado un creciente interés en el ácido hialurónico (AH), una molécula con diversas aplicaciones terapéuticas en dermatología, especialmente en la reparación tisular, curación de heridas, tratamiento de cicatrices patológicas y el envejecimiento cutáneo.

Este artículo tiene como objetivo actualizar los conocimientos sobre esta sustancia y sus aplicaciones dermatológicas, abordando desde su concepto y características hasta sus funciones, ubicación en el organismo y su papel en el envejecimiento cutáneo, así como las contraindicaciones de su uso en medicina estética y métodos para su medición.

Concepto y Características del Ácido Hialurónico

El AH, también conocido como hialuronato a pH fisiológico, es un glucosaminoglucano, un polisacárido de alto peso molecular (entre 100.000 y 8.000.000). Fue aislado por Meyer y Palmer en 1934 del cuerpo vítreo del ojo bovino (Hyalos, vidrio) y de uno de sus azúcares constituyentes, el ácido urónico.

Su estructura consiste en unidades disacáridas repetidas, formadas por 200-10.000 polímeros lineales polianiónicos de N-acetilglucosamina ligadas al ácido D-glucorónico [ácido D-glucorónico (1-B-3) N-acetil-D-glucosamina (1-b-4)]n. Cada molécula de AH mide entre 2,5 µm y 20 µm de longitud.

En el ser humano, la concentración total de AH es de aproximadamente 15 g, renovándose un tercio cada día. Su vida media plasmática es de 2,5 a 5,5 minutos.

El AH se sintetiza principalmente en el sistema vacuolar o de endomembranas de los fibroblastos, así como en otras células mesenquimales como condroblastos, osteoblastos y células musculares lisas. Las células epiteliales, incluyendo los queratinocitos, también lo producen en menor proporción. La regulación de su biosíntesis no se conoce completamente, aunque se cree que los factores de crecimiento y algunos mediadores de la inflamación la activan, involucrando la señal de transducción a las protein-cinasas.

Experimentalmente, la síntesis de AH por los queratinocitos puede inhibirse con cloruro cálcico, ascorbato o corticoides, y estimularse con ácido retinoico o estradiol.

Estructura química del ácido hialurónico.

Síntesis del ácido hialurónico: los factores de crecimiento y algunos mediadores de la inflamación la activan.

Ubicación del Ácido Hialurónico

El AH se encuentra en todos los tejidos y fluidos corporales de los vertebrados, con mayores concentraciones en los tejidos conectivos blandos y menores en la sangre.

La piel, debido a su gran extensión, es el principal reservorio de AH en el cuerpo, representando el 50% del total. En la epidermis, se encuentra en mayor densidad en el estrato espinoso y en menor densidad en la capa basal, estando ausente en el estrato granuloso y córneo. En la dermis, se localiza entre las fibras colágenas y elásticas, relacionado espacialmente con las microfibrillas de colágeno.

Los patrones de AH en la piel varían con la edad, tendiendo a disminuir en su forma libre y aumentando el ligado a tejidos. Las proteínas transportadoras o de unión al AH, hialadherinas (HABPs), también sufren cambios relacionados con la edad, aumentando de forma concurrente al aumento de AH ligado a tejidos.

Capas de la piel y ubicación del ácido hialurónico.

Igualmente, la distribución del AH cambia en las cicatrices tisulares según su antigüedad. En las cicatrices maduras, es semejante a la piel normal, pero con una capa de AH más delgada. En las cicatrices hipertróficas, tiene una disposición diferente, apareciendo como una estrecha banda en la dermis papilar. En queloides, la distribución de AH en dermis papilar remeda la de la dermis reticular.

Los niveles séricos de AH oscilan entre 10 y 100 microgramos por litro, elevándose en casos de esclerodermia, cirrosis y artritis reumatoide, tanto por aumento de producción como por disminución de su degradación. Su aclaramiento desde la circulación sistémica se hace por vía hepática, a través de receptores endoteliales y por la degradación a monosacáridos y sus productos de oxidación. La excreción urinaria representa menos del 1% del aclaramiento total.

Funciones del Ácido Hialurónico

Las funciones del AH se derivan de sus propiedades fisicoquímicas y de su interacción con otros componentes macromoleculares. Está implicado en la organización de la matriz extracelular, facilitación del transporte de solutos iónicos, hidratación cutánea y promoción de la migración celular.

El AH es esencial en la formación de proteoglucanos, compuestos por una larga cadena de hialuronato unida a moléculas de proteína núcleo, que a su vez se unen a glucosaminoglucanos más cortos. Proteínas fibrosas como el colágeno y la elastina se entrelazan con estos proteoglucanos, formando una malla que proporciona resistencia y elasticidad a la matriz extracelular.

Su capacidad de retención acuosa sugiere que el AH juega un papel importante en el mantenimiento del espacio extracelular, facilita el transporte de solutos iónicos y nutrientes, y preserva la hidratación cutánea. Los lugares de la epidermis ricos en AH atraen agua desde la dermis, mientras que los lípidos extracelulares del estrato granuloso bloquean la difusión del agua, manteniendo la hidratación cutánea.

Como voluminosa molécula predominante en el medio extracelular, aumenta cuando se produce proliferación, regeneración y reparación. Un elevado nivel de AH promueve la migración celular en los tejidos proliferantes, mientras que los niveles descendidos coinciden con el inicio de la diferenciación.

Las proteínas transportadoras o de unión al AH, hialadherinas (HABPs), también son importantes en su actividad. Se cree que tienen ligandos al AH comunes a una sola familia de proteínas. Entre las HABPs identificadas se encuentran el fibrinógeno, el colágeno, CD44, RHAMM (receptor for hyaluronan-mediated motility), albúmina e hialuronidasa.

Desde el punto de vista dermatológico, las funciones del AH se centran en sus acciones en el envejecimiento cutáneo, la curación de las heridas y las cicatrices.

Tabla I: Concentración del Ácido Hialurónico en el Ser Humano

El Ácido Hialurónico y el Envejecimiento Cutáneo

Con el tiempo, la calidad del tejido conectivo humano y sus procesos de reparación empeoran. En la piel, los cambios son evidentes, con una disminución global de la cantidad de AH con la edad. El descenso de los niveles de AH durante el envejecimiento implica una contracción de la matriz extracelular, una reducción de su viscosidad y una alteración en el nivel de difusión de iones y macromoléculas, interviniendo probablemente en la aparición de sequedad y arrugas.

En la piel fotoenvejecida, paradójicamente, se encuentra junto a la elastosis solar un acúmulo de AH. Sin embargo, el depósito de este material se produce en la dermis superficial, pero no entre las fibras colágenas y elásticas como sucede en la piel normal. Esta distribución anormal puede explicar la aparente paradoja del incremento de AH en la piel fotodañada.

Los tratamientos con glucocorticoides reducen la cantidad de glucosaminoglucanos, especialmente AH, modificando su distribución, proporción relativa y estructura, lo que puede llevar al desarrollo de cambios cutáneos como atrofia, estrías o enlentecimiento en la curación de las heridas, frecuentes en el envejecimiento.

Por el contrario, tras el tratamiento de las arrugas con diversas técnicas de terapéutica física y/o química, se ha encontrado un aumento significativo en las tinciones del AH localizado en las fibras colágenas y elásticas y en la matriz extracelular, sugiriendo que la amortiguación de las arrugas tras el tratamiento podría ser el resultado de un aumento de glucosaminglucanos, con el consiguiente edema, resultado de la retención de agua por el AH.

Del mismo modo, el ácido retinoico, usado como tratamiento del fotoenvejecimiento, incrementa el acúmulo de HA epidérmico, estimulando su síntesis por los queratinocitos. Tras seis meses de tratamiento con ácido retinoico, la epidermis fotoenvejecida aumenta su grosor en un 23%.

Contraindicaciones del Uso del Ácido Hialurónico en Medicina Estética

Si bien el ácido hialurónico es un tratamiento popular y generalmente seguro, existen situaciones en las que su uso no es recomendable:

• Alergias a los componentes: Antecedentes de reacciones alérgicas severas o hipersensibilidad a los componentes del ácido hialurónico.
• Enfermedades autoinmunes: Padecer lupus, artritis reumatoide o esclerodermia.
• Infecciones cutáneas activas: Infección cutánea activa, inflamación, acné severo o herpes en el área a tratar.
• Problemas de coagulación: Trastornos de coagulación o estar tomando medicamentos anticoagulantes.
• Embarazo y lactancia: No se recomienda en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
• Tratamientos médicos recientes: Haber recibido recientemente otros tratamientos médicos o estéticos en el área a tratar, como láser, peelings químicos o cirugías.

Antes de someterse a un tratamiento con AH, es crucial consultar con un especialista en medicina estética, realizar pruebas de sensibilidad y recibir información completa sobre el tratamiento, sus beneficios, riesgos y cuidados post-procedimiento.

Ejemplo de rinomodelación con ácido hialurónico.

Medición del Ácido Hialurónico

La concentración de ácido hialurónico en la sangre aumenta en pacientes con artritis reumatoide, cáncer y enfermedades hepáticas, siendo un marcador útil para el diagnóstico de estas enfermedades. Se han desarrollado diversos procedimientos para la medición del AH, incluyendo:

• Inmunoensayos: Técnicas inmunoquímicas de laboratorio que utilizan complejos inmunes (conjugación de anticuerpos y antígenos) como referencias de cuantificación. Incluyen kits de ELISA, quimioluminiscencia, inmunoblot, Western Blot y turbidimetría.
• Ensayos homogéneos: Procedimientos que evitan el uso de una fase sólida, basados en una proteína de unión al ácido hialurónico marcada.
• Procedimientos con partículas de látex: Fijación de una proteína de unión al ácido hialurónico en partículas de vehículo como soporte, formación de un complejo de reacción entre las partículas y el ácido hialurónico de una muestra, y determinación del ácido hialurónico por medio de la detección del complejo de reacción.

Los inmunoensayos de quimioluminiscencia (CLIA) ofrecen alta sensibilidad, exactitud y precisión, detectando y midiendo una amplia variedad de analitos a muy bajas concentraciones.

En la medición del AH, es crucial considerar la estabilidad del reactivo y la exactitud de la medición. Se ha encontrado que la reacción de aglutinación de las partículas de látex según la cantidad de ácido hialurónico puede inducirse con eficacia por medio de la reacción de las partículas de látex, que de manera preliminar se han sensibilizado con un anticuerpo monoclonal para HABP, con un complejo formado entre HABP y ácido hialurónico. Además, puede prepararse un reactivo para la medición del ácido hialurónico con buena estabilidad de almacenamiento si se almacenan las partículas de látex, que previamente se han sensibilizado con un anticuerpo monoclonal para HABP y la proteína de unión al ácido hialurónico, de manera individual como reactivos separados.

Reología del Ácido Hialurónico

La reología es una rama de la física que estudia la deformación y el flujo de la materia líquida, gaseosa y sólida blanda. En el contexto del ácido hialurónico, se refiere al estudio de su comportamiento y propiedades fisicoquímicas cuando se le somete a esfuerzos mecánicos como el flujo, la deformación o la viscosidad.

En términos reológicos, el AH puede exhibir propiedades tanto elásticas como viscosas. Recientemente, Fundarò y col. resumieron las características reológicas y fisicoquímicas y sus implicaciones clínicas:

Características reológicas y fisicoquímicas del AH.

Es fundamental comprender estos parámetros para poder seleccionar el más adecuado y seguro entre los distintos productos disponibles en el mercado. Es importante destacar que muchos de estos parámetros se utilizan para determinar cual será el comportamiento del relleno in situ. Por ejemplo, cuando G´´> G’ el relleno se comportara como un material viscoso, mientras que G’’< G’ se comportara como un material elástico; o por ejemplo, a medida que aumenta el crosslinker también lo hace el G’ pero disminuye el coeficiente de hinchamiento.

Las propiedades reológicas y fisicoquímicas se verán afectadas por múltiples factores, como el crosslinker utilizado, la concentración del AH, el peso molecular o el proceso de formación de la solución o gel inyectable. Ningún relleno es apropiado o esta indicado para todos los tratamientos posibles en el ámbito de la medicina estética facial.

En función del procedimiento de fabricación, se han descrito dos grandes familias de rellenos de AH: los «monofásicos» y los «bifásicos» (también conocidos como «cohesivos» y «granulares»). El relleno monofásico es una mezcla homogénea de cadenas de AH reticuladas de alto o bajo peso molecular y el tipo bifásico contiene partículas de AH reticuladas dispersas en un vehículo (AH no reticulado o muy poco reticulado) que actúan como una matriz fluida.

En el organismo, la forma lineal natural de las moléculas de AH se degrada rápidamente por la enzima hialuronidasa. Para la aplicación como rellenos, es necesario modificar las propiedades físicas para aumentar la resistencia de las moléculas de AH a la reabsorción. La polimerización del AH modifica sus propiedades y facilita la permanencia del producto en el tejido. El AH reticulado por ejemplo, es menos susceptible a la hidrólisis química y enzimática y muestra una persistencia prolongada volviéndose menos viscoso al transformarse en un gel viscoelástico. El grado de reticulación contribuye de forma indirecta a la «dureza» del gel. Este proceso permite aumentar la rigidez del gel hasta convertirlo en un material sólido.

El conocimiento y la comprensión de las propiedades reológicas del AH pueden ayudar a los médicos a seleccionar los productos y a identificar el más adecuado para cada indicación, región facial y capa anatómica. La tensión de los tejidos blandos, los movimientos musculares, la gravedad y la presión sobre superficies externas (una almohada al dormir, el casco de una moto, etc), aplican sobre los rellenos de AH fuerzas diferentes que determinan una deformación por cizallamiento, la compresión vertical y el estiramiento.

En conclusión, hay que tener presente que las características reológicas y fisicoquímicas influyen en la integración entre el relleno y el tejido blando circundante y determinan la capacidad del relleno de modificar el volumen de la capa anatómica inyectada.

Esta selección determinara a “huella estética” que dejara el producto en los pacientes. Es importante destacar que la degradación de los rellenos utilizando hialuronidasa es un aspecto fundamental de la seguridad en los tratamientos con AH. Hay que tener presente que el grado de reticulación puede por ejemplo alterar la exposición de las moléculas y dificultar la degradación enzimática. En este sentido, la reología y las propiedades fisicoquímicas también deben conocerse para poder aplicar los protocolos adecuados frente a la presencia de efectos adversos.

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