Mecanismos Celulares Anti-Envejecimiento: Un Estudio Profundo

Entender la compleja interacción entre las diferentes rutas de señalización celular y la función mitocondrial es avanzar para combatir el envejecimiento. Un grupo de investigación de la Universidad Pablo de Olavide ha publicado un estudio en la revista científica Aging Cell que contribuye a conocer cómo se originan y desarrollan las enfermedades relacionadas con el envejecimiento. Esta es la base de un estudio llevado a cabo por un grupo de investigación de la Universidad Pablo de Olavide, dirigidos por la investigadora del Departamento de Biología Molecular e Ingeniería Bioquímica Marta Artal Sanz, publicado en la revista científica Aging Cell y financiado por el programa H2020 ERC-Starting Grant ‘Mitochondrial signalling crosstalk in the regulation of ageing (MitoSigAge)’.

Así, empleando el gusano C. elegans como organismo modelo, este grupo de investigación ha centrado sus esfuerzos en conocer la interacción de la vía de señalización TORC2/SGK-1 y las prohibitinas (PHB) en el proceso del envejecimiento, avanzando de esta manera en el conocimiento de los mecanismos celulares que interaccionan con la actividad mitocondrial para regular dicho proceso.

Prohibitinas y Longevidad

Ejerciendo un efecto muy peculiar sobre la longevidad, las prohibitinas son unas proteínas altamente conservadas en la evolución que se encuentran en la mitocondria y que afectan a la producción de energía (ATP) y el metabolismo lipídico, en función de la genética del individuo y las condiciones ambientales. Si bien la falta de PHB acorta la vida útil de los animales salvajes, aumenta la longevidad de varios mutantes metabólicamente comprometidos. Entre ellos, mutantes de la proteína quinasa inducible por Suero y Glucocorticoides, SGK-1 (del inglés, Serum- and Glucocorticoid-inducible Kinase). SGK-1 participa en rutas de señalización celular que regulan el desarrollo, el metabolismo de los lípidos y la longevidad.

“En nuestro estudio mostramos que los mutantes SGK-1 tienen alterada la homeostasis mitocondrial, la lipogénesis y la formación de lipoproteínas. Sorprendentemente, la falta de PHB suprime estos defectos alargando la vida de estos mutantes”, explica la investigadora Marta Artal.

Mecanismos Celulares Clave

Los mecanismos celulares que se activan en respuesta a la falta de PHB y que son necesarios para aumentar la longevidad son varios. Entre ellos, un factor de transcripción (SRBP1 / SBP-1-del inglés, Sterol Regulatory Binding Protein 1) que regula el metabolismo lipídico y la síntesis de colesterol.

Otro mecanismo celular necesario para el aumento de la longevidad es la autofagia. La autofagia (del griego «autos» (αυτος), uno mismo, y «phagein» (φαγηιν), comer o alimentar; es decir, comerse a uno mismo) es un proceso por el cual las células degradan materia vieja e inservible (proteínas y lípidos) impidiendo su acumulación que puede dar origen a patologías como el cáncer o el alzhéimer y acelerar el envejecimiento.

El equipo de investigación muestra en su estudio, además, que la falta de PHB induce una respuesta al estrés causado por proteínas mal plegadas, conocida como UPRmt (del inglés, Unfolded Protein Response Mitocondrial) que también es esencial para el aumento de la longevidad.

“Es fundamental comprender los mecanismos celulares que regulan la actividad mitocondrial como paso necesario para combatir el envejecimiento y las patologías asociadas a él”, afirma Marta Artal, quien añade que “dada la implicación de SGK-1, PHB y autofagia en el proceso de envejecimiento y el cáncer, nuestros hallazgos pueden contribuir a mejorar la patogenia de los trastornos relacionados con este proceso”.

Un equipo del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) ha participado en el desarrollo de un nanodispositivo inteligente que sienta las bases para el desarrollo futuro de nuevas terapias contra el envejecimiento. El sistema consiste en nanopartículas que liberan selectivamente sustancias de uso terapéutico en células humanas envejecidas. Su potencial abarca desde el tratamiento de enfermedades que implican degeneración tisular o celular (cáncer, Alzheimer o Parkinson), hasta el de patologías de envejecimiento acelerado (progerias).

Nanopartículas y Senescencia

José Ramón Murguía, investigador del Instituto de Biología Molecular y Celular de Plantas explica que la senescencia es un proceso fisiológico del organismo para eliminar células envejecidas o con alteraciones que pueden comprometer su viabilidad. “Cuando somos jóvenes los mecanismos de senescencia previenen, por ejemplo, la aparición de tumores. El problema es que con la edad las células senescentes se van acumulando en órganos y tejidos, alterando su correcto funcionamiento. La eliminación de dichas células ralentizaría la aparición de enfermedades asociadas al envejecimiento. Nuestro trabajo demuestra que se puede desarrollar una terapia selectiva contra dichas células”, señala Murguía.

“El nanodispositivo consiste en nanopartículas mesoporosas que contienen en la superficie externa un galactooligosacárido que impide la salida de la carga y que se abre de forma selectiva en células en fase degenerativa o células senescentes.

Los investigadores han evaluado la utilidad de los nuevos nanodispositivos en cultivos celulares primarios derivados de pacientes con el síndrome de envejecimiento acelerado Disqueratosis Congénita. Dichos cultivos presentan un alto porcentaje de senescencia, caracterizada por elevados niveles de actividad de betagalactosidasa, una enzima característica del estado senescente.

“Hay un número importante de enfermedades asociadas con envejecimiento prematuro de algunos tejidos, muchas de ellas afectan a pacientes muy jóvenes y para las cuales no hay alternativa terapéutica, como es el caso de la Disqueratosis Congénita o la anemia aplásica y otras afectan más a adultos, como es el caso de la fibrosis pulmonar idiopática o la cirrosis hepática. El siguiente paso de esta investigación es probarla con agentes terapéuticos y validarlo en modelos animales.

“Es la primera vez que se ha descrito una nano‐terapia para células senescentes.

Todos los organismos vivos cuentan con un mecanismo llamado senescencia celular, que interrumpe la división de células dañadas y las elimina para que no puedan propagarse. Sin embargo, a pesar de ser un mecanismo biológico muy beneficioso, durante la etapa de la vejez contribuye al desarrollo de enfermedades.

Algunos experimentos previos realizados en el laboratorio con modelos animales habían demostrado que, si se eliminaban estas células con fármacos, se conseguía retardar la progresión de la enfermedad y la degeneración propia de la edad. El fármaco que han diseñado Macip y su equipo es un senolítico de segunda generación, teledirigido y muy específico.

Los investigadores se han basado en los resultados de un trabajo previo en el que estudiaron el surfaceome, el conjunto de proteínas de la superficie de la célula, con el objetivo de identificar cuáles eran propias de las células senescentes. En este nuevo trabajo, los investigadores han utilizado un anticuerpo monoclonal que han entrenado para que reconozca las células senescentes y se enganche a ellas.

El tratamiento se podría empezar a administrar cuando aparezcan los primeros síntomas de enfermedades como el alzhéimer, la diabetes tipo 2, el párkinson, la artritis, las cataratas o algunos tumores.

No se sabe por qué algunas personas envejecen peor que otras y desarrollan enfermedades asociadas al proceso de hacerse mayor, como el alzhéimer, la fibrosis, la diabetes tipo 2 o algunos tipos de cáncer. Una explicación podría ser el nivel de eficiencia de la respuesta de cada organismo ante el daño que reciben las células a lo largo de la vida, por lo que acaban envejeciendo. Los resultados de este trabajo, publicado en Scientific Reports, abren la puerta a desarrollar tratamientos efectivos para retrasar la evolución de enfermedades vinculadas al envejecimiento.

El descubrimiento, realizado in vitro (células) y validado en ratones, ha sido "inesperado" y los expertos creen que podría extender la vida del sistema inmunológico, permitiendo que las personas vivan más sanas y durante más tiempo.

"Las células inmunitarias están constantemente en alerta máxima, siempre listas para combatir los patógenos. Para ser efectivos, también deben persistir durante décadas en el cuerpo, pero las estrategias empleadas para ejecutar esta protección de por vida son en gran parte desconocidas. En las células T (un tipo de glóbulos blancos o células inmunitarias) los telómeros se acortan más con cada división celular. Una vez que los telómeros alcanzan una longitud críticamente corta, la célula deja de dividirse y entra en senescencia, el proceso de ser eliminado por el sistema inmunitario o persistir en un estado disfuncional alterado. Dado que el sistema inmunológico ya no funciona de manera efectiva, esto conduce a la aparición de infecciones crónicas, enfermedades cancerosas y la muerte.

Ante este escenario, en el estudio los investigadores iniciaron una respuesta inmune de los linfocitos T contra un microbio (infección extraña). De hecho, los expertos observaron (en células humanas y ratones) que las preparaciones de vesículas extracelulares purificadas pueden administrarse solas o en combinación con una vacuna, lo que prolonga las protecciones inmunitarias duraderas que, en principio, pueden evitar la necesidad de una revacunación.

El profesor de Genética e investigador del Centro de Biología del Envejecimiento de la Universidad de Harvard, David A. Sinclair, realizó en enero de 2023 un anuncio que, de cumplirse, revolucionará el mundo tal y como hoy lo conocemos: “La primera persona que vivirá hasta los 150 años ya ha nacido”. Estos hallazgos tienen profundas implicaciones en este campo, y abren la puerta a un hipotético rejuvenecimiento corporal. El estudio ha requerido de manera previa terapia génica, hecho que limita su uso generalizado.

La investigación e innovación (RI) de la UOC contribuye a solucionar los retos a los que se enfrentan las sociedades globales del siglo xxi, mediante el estudio de la interacción de la tecnología y las ciencias humanas y sociales, con un foco específico en la sociedad red, el aprendizaje en línea y la salud digital. Los objetivos de la Agenda 2030 de Desarrollo Sostenible de las Naciones Unidas y el conocimiento abierto son ejes estratégicos de la docencia, la investigación y la innovación de la UOC.

Tabla resumen de los mecanismos celulares anti-envejecimiento

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