Información Detallada sobre la Mutación BRAF en el Melanoma

El melanoma es un tipo de cáncer cuya incidencia ha aumentado en los últimos años. El desarrollo de nuevas técnicas de biología molecular y análisis genómicos ha permitido la identificación de mutaciones y otras alteraciones genéticas y epigenéticas implicadas en el inicio y en la progresión del melanoma.

La supervivencia de los pacientes con melanoma, tanto en la enfermedad temprana como en aquellos con melanomas avanzados, ha mejorado de forma significativa en la última década. Para 2025, en España se estima un total de 4.336 casos nuevos en varones y 5.072 casos nuevos en mujeres por lo que la cifra total asciende a 9.408 casos estimados, según el informe de SEOM Las cifras del cáncer en España 2025, lo que supone un incremento significativo con respecto a años previos.

La supervivencia a cinco años desde el diagnóstico ha mejorado de forma muy significativa en las últimas décadas, superando el 90% de los pacientes diagnosticados en estadios tempranos de la enfermedad. Sin embargo, el gran cambio se ha producido en los tratamientos adyuvantes, dirigidos a prevenir las recaídas.

Como otros tipos de cáncer, ahora el melanoma es visto como un conjunto de tumores heterogéneos que se diferencian a través de distintos marcadores moleculares, que guían a tratamientos específicos.

En la actualidad, los inhibidores de BRAF y las aportaciones en inmunoterapia han establecido un parteaguas en la investigación del melanoma.

El Gen BRAF y su Mutación

El principal oncogén relacionado con la iniciación del melanoma es el v-raf sarcoma murino viral B1 homólogo (BRAF). La mutación puntual en el gen BRAF (predominantemente la V600E, donde la valina es sustituida por ácido glutámico en el aminoácido 600) se detecta en 40-60% de los pacientes con melanoma.

Esta mutación es responsable de la activación constitutiva de la vía de la proteína quinasa activadora de mitógenos (MAPK) y la consecuente inducción de programas de proliferación y supervivencia celulares.

Aproximadamente el 50% de los pacientes con melanoma tiene mutaciones en BRAF que resultan en una activación de MEK.

Alrededor de 1 de cada 2 pacientes con melanoma tendrá mutaciones en el gen BRAF. El descubrimiento de las mutaciones BRAF ha llevado al desarrollo de terapias para inhibir su función.

La categorización de algunos tumores en función de perfil genético, principalmente según sus mutaciones en oncogenes activadores, se realiza en numerosas patologías incluyendo: cáncer de mama (ERBB2 o HER2), carcinoma microcítico de pulmón (EGFR), cáncer colorrectal (KRAS), leucemia mieloide crónica (ABL) y tumores gastrointestinales estromales (CKIT).

¿Cómo se detecta la mutación BRAFV600E?

Amplificación de librerías de DNA mediante PCR con el kit Oncomine Solid Tumour DNA. Cuantificación de las librerías con Ion Library TaqMan Quantitation Kit. PCR en emulsión, enriquecimiento de ISPs y carga del chip en Ion Chef System. Secuenciación masiva en Ion Personal Genome Machine (PGM) System. Análisis con IonReporter 5.2.

En base a estos hallazgos es más que previsible que en un futuro inmediato sea necesario realizar la determinación del estado mutacional de BRAF con el fin de seleccionar pacientes que puedan beneficiarse de estas nuevas terapias.

Al igual que ocurre en otros tumores, no existen recomendaciones concluyentes basadas en datos científicos que determinen el tipo de tejido tumoral en el que determinar la mutación (primario o metastásico).

Son pocos los estudios que analizan la concordancia entre el tejido tumoral primario y sus correspondientes metástasis. Estos estudios, sin embargo, presentan un bajo tamaño muestral y tumores muy heterogéneos, con datos clínicos o histopatológicos incompletos.

Con el presente estudio pretendemos analizar no sólo el estado mutacional de BRAFV600E en el MC primario, sino también sus correspondientes metástasis a ganglio linfático, hematógenas y en partes blandas. Estudiaremos además la correlación de la mutación con variables clinico-patológicas tanto en el tumor primario como la metástasis, así como su posible valor pronóstico.

La demostración de la existencia de una concordancia o discordancia en melanoma permitirá establecer el tejido idóneo para la determinación de la mutación. Además supondría establecer las bases para futuros protocolos de identificación de mutaciones de BRAFV600E en material parafinado de MC.

En los casos estudiados hasta la fecha existe una alta correlación (al menos del 90%) en el estado mutacional de BRAFV600E entre los melanomas primarios y sus correspondientes metástasis.

En base a nuestros resultados, proponemos un protocolo de identificación de la mutación BRAFV600E según el cual, se realizaría inicialmente la determinación mediante RT-qPCR en la muestra de tejido tumoral metastásico más reciente. Cuando dicha determinación sea negativa, la muestra deberá ser reevaluada mediante otras técnicas antes de rechazar al paciente como candidato a tratamiento con BRAFi. La tinción inmunohistoquímica VE-1 se postula como la técnica complementaria ideal, especialmente en lesiones con baja carga tumoral, dada su alta sensibilidad y que los estudios inmunohistoquímicos están implantados ya en la mayor parte de los hospitales.

Tratamientos y Terapias Dirigidas

La aparición de los inhibidores de BRAFV600E ha generado un importante avance en el manejo de esta enfermedad. La justificación del uso de inhibidores selectivos contra estas proteínas oncogénicas, como BRAFV600E, depende de que los tumores sean clonales con respecto al oncogén mutado (homogeneidad intratumoral) y que la mutación se mantenga en las metástasis originadas (homogeneidad intertumoral).

Diversos estudios han demostrado, que el tratamiento con Vemurafenib, un inhibidor de B-RAF mutado, reduce el riesgo de progresión del tumor y aumenta significativamente la supervivencia de estos pacientes con pocas opciones terapéuticas.

En primera línea fue comparado contra dacarbazina, en pacientes con melanoma BRAF+ en el estudio fase III, BRIM 3, mostrando un promedio de respuesta de 48.5% vs 5.5% para dacarbazina. Vemurafenib demostró ser el primer fármaco en monoterapia que mejora las tasas de respuesta, así como las supervivencias libre de progresión y general, en comparación con quimioterapia estándar.

Vemurafenib impacta por lo anterior no sólo en la supervivencia, sino de forma importante, en la calidad de vida de los pacientes con melanoma avanzado BRAF mutado.

A día de hoy tres combinaciones de inhibidores de BRAF y MEK (dabrafenib/ trametinib, vemurafenib/cobimetinib y encorafenib/binimetinib) están aprobadas por la FDA y forman parte de la terapia de elección en primera línea en melanoma metastásico BRAF mutado.

Con estos tratamientos pueden lograrse respuestas sostenidas en el tiempo aunque el principal problema es la aparición de resistencias. En la práctica habitual se utilizan sobre todo de entrada en pacientes con elevada carga tumoral o en aquellos que están muy sintomáticos ya que la respuesta se produce de una forma más rápida que a la inmunoterapia.

Este estudio clínico se centra en el tratamiento del melanoma que no se puede extirpar o que se ha extendido a otras partes del cuerpo, conocido como melanoma metastásico. En particular, se estudia en pacientes con una mutación específica llamada BRAF V600. El objetivo es evaluar si un enfoque secuencial de tratamiento mejora el tiempo que los pacientes viven sin que la enfermedad empeore.

Este enfoque incluye primero una terapia dirigida con los medicamentos encorafenib y binimetinib, seguida de una combinación de inmunoterapia con nivolumab e ipilimumab. El tratamiento con encorafenib y binimetinib se administra durante un período de 12 semanas. Estos medicamentos se toman por vía oral y están diseñados para atacar específicamente las células cancerosas con la mutación BRAF V600.

Después de este período, los pacientes reciben nivolumab e ipilimumab, que son medicamentos de inmunoterapia administrados por infusión intravenosa. El estudio busca determinar si este enfoque secuencial puede mejorar la supervivencia sin progresión de la enfermedad en comparación con comenzar directamente con la inmunoterapia. Los resultados se medirán en términos de cuánto tiempo los pacientes viven sin que el cáncer empeore y la supervivencia general. Además, se evaluará la respuesta del tumor al tratamiento y la duración de esta respuesta.

Un reciente estudio llevado a cabo en España ha proporcionado evidencia sobre el tratamiento del melanoma avanzado o metastásico, ofreciendo nuevas perspectivas para la comunidad científica y médica. Publicado en la revista Frontiers in Oncology, el estudio BECARE (GEM-2002) es el primer trabajo observacional que informa sobre la efectividad y seguridad de encorafenib y binimetinib en vida real en España, destacando sus beneficios como estrategia de tratamiento para pacientes con melanoma metastásico no resecable BRAF V600 mutado.

Este estudio retrospectivo y no intervencionista, apoyado por los laboratorios Pierre Fabre y cuyo promotor es el Grupo Español de Melanoma (GEM), ha sido realizado por oncólogos de diversos hospitales españoles. Los resultados obtenidos son comparables a los del ensayo clínico fase III de encorafenib y binimetinib: la tasa de respuesta objetiva (TRO) fue del 75,7%, similar a la reportada en el estudio COLUMBUS (76%)1a y superior a la de otros ensayos fase III con otras combinaciones de inhibidores BRAF/MEK2,3.

Otro punto a destacar en este estudio fue el porcentaje de Tasa de Respuesta Completa (TRC) alcanzada que fue del 24,8%. Estos son datos de interés sobre el uso de encorafenib y binimetinib en pacientes de mal pronóstico, incluyendo aquellos con metástasis cerebrales (21,4%) que fueron excluidos de los ensayos fase III.

El tratamiento del melanoma con inhibidores de BRAF ha conseguido grandes éxitos pero ha tenido como efecto no deseado el desarrollo de tumores secundarios, carcinomas escamosos bien diferenciados y queratoacantomas. Un estudio internacional revela la alta frecuencia de mutaciones de RAS en este tipo de neoplasias cutáneas secundarias a tratamiento anti-melanoma.

Como explica la Dra. Virós, "observamos en los ensayos clínicos que los pacientes desarrollaban carcinomas escamosos y queratoacantomas, tumores epidérmicos que pueden tener una mutación RAS".

Los inhibidores de BRAF pueden, en presencia de una mutación RAS, inhibir las células que dependen del oncogen BRAF (melanoma) pero paradójicamente pueden activar las células que dependan del oncogen RAS (carcinomas escamosos y queratoacantomas).

Para demostrar que esta segunda neoplasia surgía como efecto secundario de estos nuevos fármacos, compararon ratones donde se indujeron tumores escamosos expuestos a la droga inhibidora de BRAF a una cohorte similar no expuesta al fármaco. Los ratones expuestos a la droga desarrollaron tumores mucho antes que los ratones no tratados con droga, reproduciendo los efectos que se observaron en humanos.

En ratones que se trataron con inhibidores de BRAF y una droga inhibidora de MEK, otro oncogen activador del melanoma, se pudo evitar el desarrollo de neoplasias escamosas.

Sin embargo, es importante saber que el éxito de las terapias dirigidas y de la inmunoterapia no ha sido tan rotundo en el manejo de los pacientes con otro tipo de melanomas como los melanomas de mucosas, el melanoma acral o el melanoma uveal y el desarrollo de fármacos eficaces en el tratamiento de estos tumores continúa siendo una actividad pendiente.

Ambas opciones abren un panorama en el tratamiento del melanoma metastásico. Estos fármacos pioneros en melanoma, generan a su vez nuevos retos, el primero, identificar la mutación de BRAF, luego en aquellos con BRAF mutado y de tener acceso a ambos fármacos, tendríamos que elegir entre un tratamiento de respuestas altas y rápidas pero relativamente cortas, como vemurafenib contra un tratamiento con posibilidad de respuestas tal vez más lentas, pero duraderas, como ipilimumab. Al momento, es razonable concluir que el juicio clínico deberá guiar esta decisión.

A futuro, la búsqueda de mutaciones que señalen poblaciones con mayor riesgo de segundas neoplasias al usar inhibidores de BRAF, podría influir en esta toma de decisiones.

Resistencia a los Tratamientos

Sin embargo, en la práctica clínica se ha detectado un alto porcentaje de recidiva tras el tratamiento. Por tanto, la identificación de nuevos mecanismos de resistencia tumoral es una cuestión que sigue sin respuesta, y la existencia de heterogeneidad de la mutación BRAFV600E en melanomas cutáneos, podría suponer un importante mecanismo de resistencia tumoral a los nuevos inhibidores de BRAFV600E.

Como ya hemos visto, los pequeños avances, tomados de forma conjunta sí son relevantes. De aquí el lema de la campaña de comunicación que SEOM inició en 2013 En Oncología, cada avance se escribe con mayúsculas.

Un estudio publicado en la revista Cell Reports explica uno de los mecanismos usados por el melanoma para desarrollar resistencia a los fármacos. En respuesta al tratamiento, los melanomas "rompen" partes de su gen BRAF, también conocido como una deleción genómica. Esto ayuda al tumor a crear versiones alternativas de la proteína (altBRAFs) que carecen de regiones a las que se dirigen los inhibidores de BRAF, reactivando la vía MAPK y haciendo que los fármacos sean menos eficaces.

Pese a una excelente respuesta inicial al uso combinado de inhibidores de primera generación, alrededor del 50 % de los pacientes con melanoma con mutaciones BRAF recaen en un año.

"La resistencia es un gran problema clínico porque ocurre en casi todos los pacientes con mutaciones en BRAF bajo terapia con inhibidores de BRAF/MEK. Existen pocas o ninguna alternativa terapéutica. Hay una necesidad urgente de comprender los diferentes mecanismos subyacentes y encontrar nuevas estrategias para abordar la constante evolución de la enfermedad", afirma el Dr.

Los hallazgos del estudio son importantes porque se pensaba que los altBRAF se fabricaban a través de splicing, un proceso biológico que las células usan para sintetizar diferentes proteínas del mismo gen.

"Durante años, hemos sabido que algunos pacientes producen altBRAF y que estos ayudan al cáncer a resistir a la acción de los fármacos, pero no entendíamos el mecanismo responsable. Inesperadamente, el estudio encontró las mismas deleciones genómicas en melanomas que aún no habían sido tratados con la combinación de fármacos. En otras palabras, los melanomas desarrollan, de forma natural, unos mecanismos que imitan la resistencia a los fármacos, incluso sin estar expuestas a ellos.

Aún más sorprendente, el estudio también muestra que las deleciones genómicas podrían ser un mecanismo de oncogénesis y resistencia más extendido de lo que se creía. Los hallazgos podrían extender la proporción de pacientes que se beneficien de tratamientos que actualmente se encuentran en desarrollo clínico.

"Hay una clase emergente de fármacos conocidos como inhibidores RAF de segunda generación. A diferencia de los inhibidores de BRAF, estos fármacos tienen un amplio espectro y, por lo tanto, podrían inhibir la función de los altBRAFs. Los ensayos clínicos que evalúan su eficacia también deberían ampliarse para incluir a pacientes con melanoma con un gen BRAF que funcione normalmente, y posiblemente a otros tipos de cáncer que expresen altBRAFs", explica el Dr.

El Dr. Aya Moreno forma parte de la segunda cohorte del programa PhD4MD (programa de doctorado para médicos), un esfuerzo conjunto del Centro de Regulación Genómica (CRG), el Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), el Instituto de Investigación Biomédica August Pi i Sunyer (IDIBAPS) y el Vall d'Hebron Instituto de Investigación (VHIR).

"Ha sido inestimable la oportunidad de abordar esta investigación con la perspectiva de un médico y de un científico. Nos permitió descubrir no solo cómo los melanomas crean resistencia al tratamiento, sino también cómo este conocimiento podría conducir a terapias más eficaces para los pacientes. Esta fusión de diferentes conocimientos es vital para lograr un progreso real en nuestra lucha contra el cáncer", concluye el Dr.

Estudios e Investigaciones Recientes

Un artículo de revisión liderado por investigadores e investigadoras del grupo B·ARGO del Instituto de Investigación Germans Trias i Pujol (IGTP) y del Servicio de Oncología Médica del Instituto Catalán de Oncología (ICO) de Badalona analiza de forma comparativa el impacto de las mutaciones del gen BRAF en el melanoma y el cáncer colorrectal (CRC), dos tipos tumorales en los que la misma alteración oncogénica -la mutación BRAFV600- se traduce en resultados terapéuticos claramente distintos frente a sus inhibidores.

Las terapias dirigidas contra BRAF han supuesto un cambio de paradigma en el tratamiento del melanoma, mientras que en el cáncer colorrectal su eficacia sigue siendo limitada. El trabajo adopta una perspectiva claramente traslacional, combinando un análisis mecanicista a nivel biológico con una síntesis crítica de los principales ensayos clínicos.

En este sentido, los autores ponen de manifiesto las limitaciones de los enfoques terapéuticos independientes del tejido de origen y revisan el potencial de la biopsia líquida como herramienta para mejorar la estratificación de pacientes y el seguimiento de la respuesta al tratamiento.

Según Anna Martínez-Cardús, autora de correspondencia del estudio, "la lista de autores refleja el trabajo conjunto de un equipo multidisciplinar con experiencia en biología molecular, oncología clínica e investigación traslacional dentro del programa CARE del IGTP.

Este estudio no solo amplía el conocimiento existente, sino que también establece una base sólida para futuras investigaciones y desarrollos en el tratamiento del melanoma.

Hallazgos y Conclusiones Clave

• La frecuencia de la mutación BRAFV600E en melanomas malignos invasivos diagnosticados en diferentes hospitales de Castilla y León es del 55’9%.
• Las variables clínicas que se asocian significativamente a la presencia de la mutación BRAFV600E en el tumor primario son el patrón de exposición solar intermitente y la presencia de metástasis ganglionares.
• Los pacientes con melanomas portadores de la mutación BRAFV600E presentan una mayor supervivencia global, supervivencia específica por melanoma y supervivencia libre de progresión, aunque dicha asociación no muestra significación estadística.
• Existe una alta correlación (al menos del 90%) en el estado mutacional de BRAFV600E entre los melanomas primarios y sus correspondientes metástasis.

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