Las gammapatías monoclonales (GM) son el resultado de una proliferación clonal de células de estirpe B que producen una inmunoglobulina o fragmentos de la misma. Existen varias condiciones que pueden producir una GM, incluyendo la gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI), el mieloma múltiple, la macroglobulinemia de Waldenström, los plasmocitomas, las leucemias linfocíticas crónicas y otros linfomas de bajo grado.
La GMSI es la causa más común de todas y se considera una discrasia premaligna de células plasmáticas, y aunque no cumple los criterios suficientes como para considerarse una enfermedad hematológica maligna, sí conlleva un riesgo de progreso a las mismas.
Para su diagnóstico, se debe excluir la existencia de daño orgánico atribuible a la GM. Si existe daño orgánico atribuible, que especialmente ocurre en los órganos como el riñón, la piel y el sistema nervioso, debemos hablar de GM con significado clínico.
Dentro de este grupo, se ha propuesto el término de GM de significado cutáneo para recoger y englobar un amplio espectro de manifestaciones que pueden ocasionar las GM en la piel. El principal mecanismo implicado es el depósito de inmunoglobulinas monoclonales o sus derivados, como sucede en la amiloidosis o en la crioglobulinemia tipo I. Otros mecanismos por los que pueden ocasionar daño orgánico las GM, son la propia actividad biológica del anticuerpo producido, la secreción anómala de citoquinas como sucede en los síndromes POEMS (acrónimo de Polineuropatía, Organomegalias, Endocrinopatías, componente Monoclonal y piel [Skin]), el síndrome de Schnitzler y otros menos conocidos.
Células de Mieloma Múltiple
Depósito Extravascular de Inmunoglobulinas
Amiloidosis de Cadenas Ligeras
Las amiloidosis constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades que se ocasionan por un depósito extracelular de proteínas anormales insolubles. Estos depósitos se caracterizan por teñirse con la tinción de rojo Congo y muestran una birrefringencia verde manzana tras ser examinados bajo luz polarizada, entre otras propiedades. Hasta la fecha, se han identificado 36 proteínas precursoras capaces de formar fibrillas de amiloide en los humanos y, por lo tanto, producir una amiloidosis. De las proteínas precursoras conocidas, al menos 17 pueden producir una amiloidosis sistémica, que implica un depósito de amiloide en múltiples órganos y tejidos corporales. Por el contrario, en las formas localizadas el depósito se limitaría a un órgano o tejido, como sucede con la β-amiloide en la enfermedad de Alzheimer.
La amiloidosis sistémica más frecuente es la amiloidosis de cadenas ligeras de inmunoglobulinas monoclonales (amiloidosis AL), con una incidencia estimada de entre 3-12 personas por millón/año y una prevalencia que parece haberse incrementado desde 2010. Esta amiloidosis es típica de los individuos con una GM originada por una discrasia de células plasmáticas en forma de clon oculto (primaria), o bien asociada a mieloma múltiple. Esta proliferación clonal de células plasmáticas motiva un incremento de la producción de inmunoglobulinas de cadenas ligeras, que se agregan en fibrillas amiloides y finalmente se depositan en los órganos, produciendo daño en los mismos.
Entre los órganos que más frecuentemente se afectan en la amiloidosis sistémica AL se encuentran el corazón y los riñones, siendo la afectación del primero la que más influye en el pronóstico y la supervivencia, al ser la primera causa de morbimortalidad. Sin embargo, los depósitos de amiloide AL pueden afectar a cualquier órgano, a excepción del cerebro. Un inconveniente notorio del tipo de síntomas que produce en general, es que son poco específicos, pudiendo simular los de una insuficiencia cardíaca o los de una diabetes, por lo que es habitual llegar al diagnóstico en las fases tardías.
Desde el punto de vista dermatológico, es la amiloidosis la que con mayor frecuencia produce afectación mucocutánea, habiéndose descrito entre el 40 y el 60% de los casos en algunas series. Estas manifestaciones son muchas veces características y fácilmente accesibles, lo que justifica que el dermatólogo tenga un papel relevante en el diagnóstico de la amiloidosis y la posterior investigación de la GM subyacente.
Las principales manifestaciones cutáneas son:
- Púrpura, petequias y equimosis: Tienden a manifestarse en regiones perioculares, flexuras y zonas de traumatismos. Se producen por depósitos de amiloide perivasculares.
- Nódulos, placas y pápulas céreas: Típicos en las regiones faciales, periorbitarias y flexuras. Muchas veces coinciden con las zonas equimóticas. Reflejan un depósito de amiloide dermohipodérmico.
- Macroglosia: Se estima que la tienen un 20-30% de los pacientes con amiloidosis AL. Es muy infrecuente verla en otro tipo de amiloidosis, dado que la afectación de los tejidos blandos es casi exclusiva de la amiloidosis AL (exceptuando el síndrome del túnel carpiano). La asociación de púrpura periorbitaria y macroglosia se considera patognomónica, aunque se observa en menos de un tercio de los casos.
Otros cambios cutáneos que también podemos observar en la amiloidosis, aunque menos frecuentes, son la fragilidad cutánea con signo de Nikolsky, erosiones y ampollas hemorrágicas en la piel y las mucosas, producidos por depósitos de amiloide debajo de la lámina densa; cambios esclerodermiformes de la piel (especialmente en las manos y los dedos); elastólisis amiloidea, cambios de seudoxantoma elástico, alteraciones ungueales y alopecia no cicatricial.
En general, los cambios ungueales (fragilidad, estrías longitudinales, uñas blandas), aunque son poco específicos y rara vez los únicos signos dermatológicos presentes, suelen reflejar un depósito amiloide en la matriz.
La alopecia amiloidea, aunque infrecuente y con menos de 30 casos reportados hasta la actualidad, también puede ser inicialmente la única manifestación. La forma clínica más común es la de una alopecia difusa progresiva, ocasionalmente parcheada, con debut lento y típicamente en la franja entre los 46 y los 86 años. El pull test suele ser positivo. Su reconocimiento es difícil en las fases iniciales, planteando el diagnóstico diferencial con alopecias no cicatriciales más comunes, especialmente alopecia androgénica difusa en el patrón femenino o la alopecia areata incógnita. El pelo terminal y el vello de otras localizaciones fuera del cuero cabelludo también puede estar afectado.
En la tricoscopia se han descrito como hallazgos característicos los halos asalmonados perifoliculares y otros signos menos específicos de esta alopecia, como los pelos rotos, los puntos negros y los pelos distróficos. Parece existir cierta correlación histológica con la intensidad de los depósitos, correspondiendo los halos asalmonados perifoliculares con los depósitos más intensos y los otros hallazgos con los depósitos leves o moderados.
La amiloidosis AL nodular es una variante localizada de amiloidosis. Se cree que esta forma se produciría por una alteración local de las células plasmáticas (plasmocitoma cutáneo), puesto que en su histología en algunos casos se evidencia una proporción llamativa de las células plasmáticas junto al depósito de amiloide dérmico e hipodérmico. Clínicamente son nódulos o placas de color rojizo-marrón. Su papel dentro de las GM subyace en el riesgo, aunque bajo (1-7%), de progresión a amiloidosis AL sistémica.
Macroglobulinoderma
La macroglobulinoderma es el resultado del depósito dérmico de IgM monoclonal en el contexto de una macroglobulinemia de Waldenström. Este depósito no comporta un significado pronóstico. Clínicamente se manifiesta como pápulas o nódulos rosados o de color piel con una depresión central localizadas en las zonas acrales, en ocasiones erosionadas. La biopsia cutánea puede mostrar tan solo zonas pálidas en la dermis papilar, que pueden incluso simular un edema dérmico, o bien en los casos de macroglobulinosis nodular se puede llegar a visualizar un depósito de material eosinofílico en la dermis papilar. El depósito de IgM en la dermis puede visualizarse mediante la inmunofluorescencia directa o mediante la inmunoelectromicroscopia.
Macroglobulinemia de Waldenström
Espículas Foliculares Hiperqueratósicas
Constituyen otro ejemplo de enfermedades con depósito de inmunoglobulinas. Clínicamente se manifiestan como espículas hiperqueratósicas filiformes en los orificios foliculares, especialmente de la nariz. En la anatomía patológica se visualizan tapones foliculares eosinofílicos y la presencia de material eosinofílico alrededor de los queratinocitos del infundíbulo. Los estudios de inmunofluorescencia directa muestran depósito de IgM intercelular en las capas superiores del infundíbulo.
Depósito Intravascular de Inmunoglobulinas
Crioglobulinemia
Las crioglobulinas son inmunoglobulinas que precipitan en frío (habitualmente a temperaturas menores a 37 °C).
Se clasifican en 3 tipos en función de su composición:
- Tipo I (exclusivamente clonales): Se producen en el contexto de una proliferación clonal de las células plasmáticas. Cuando se precipitan en el interior de los vasos sanguíneos dan lugar a una vasculopatía trombótica, pudiendo ocasionar necrosis cutánea. Clínicamente suelen manifestarse como una púrpura retiforme, a veces con necrosis, en las zonas acrales expuestas a temperaturas más bajas (hélix, punta de la nariz, dedos). Otras manifestaciones cutáneas menos frecuentes son la urticaria y el fenómeno de Raynaud. La anatomía patológica muestra la presencia de un material homogéneo, eosinófilo que ocluye las luces de los vasos de la dermis superficial y media, sin un componente inflamatorio acompañante.
- Tipo II (mixta) y tipo III (policlonal): Ocurren en el contexto de una infección vírica crónica, como la hepatitis C, o en el de enfermedades autoinmunes como el síndrome de Sjögren. Pueden dar lugar a una vasculitis leucocitoclástica por depósito de inmunocomplejos, manifestándose a nivel cutáneo como una púrpura palpable.
Actividad Biológica del Componente Monoclonal
En ocasiones, el componente monoclonal posee una actividad biológica que es la responsable de las manifestaciones cutáneas.
Un ejemplo sería la producción de anticuerpos IgGλ monoclonales anti-flavina en el contexto de un mieloma que es responsable de xantoderma y xantotriquia, debidos a la acumulación de riboflavina en la piel y el pelo, que en condiciones normales debería eliminarse por la orina.
Otro ejemplo lo encontramos en algunos casos de xantomas y xantogranulomas necrobióticos que se originan por un depósito de inmunocomplejos consumidores de complemento compuestos por autoanticuerpos monoclonales contra lipoproteínas normales.
También se han descrito angioedemas adquiridos relacionados con la presencia de anticuerpos anti-C1 inhibidor del mismo isotipo que el componente monoclonal.
Secreción Anómala de Citoquinas
Existen 2 síndromes asociados al componente monoclonal en los que las citoquinas median las consecuencias clínicas. La relación entre el componente monoclonal y la desregulación de las citoquinas es desconocida.
Síndrome de POEMS
Síndromes POEMS y AESOP
El síndrome POEMS (o síndrome de Crow-Fukase), es una discrasia de células plasmáticas caracterizada por polineuropatía, organomegalias, endocrinopatías, presencia de inmunoglobulina monoclonal en suero y lesiones cutáneas. Entre las manifestaciones cutáneas destacan el fenómeno de Raynaud, acrocianosis, episodios de «flushing», leuconiquia, hipertricosis, esclerosis, hiperpigmentación, lipoatrofia y los hemangiomas glomeruloides. Aunque las manifestaciones cutáneas no marcan el pronóstico de la enfermedad, su reconocimiento es importante para establecer el diagnóstico. Diversos trabajos destacan la relevancia del factor de crecimiento endotelial (VEGF) y la interleucina (IL)-6 como mediadores implicados en las manifestaciones clínicas de este síndrome, así como en la intensidad de los signos cutáneos como la hipertricosis.
El síndrome AESOP (Adenopathy and Extensive Skin Patch Overlying a Plasmacytoma) se asocia en algunos casos al síndrome POEMS y se caracteriza por la presencia de una placa eritemato-marronácea o violácea de contornos mal definidos de crecimiento progresivo suprayacente a un plasmocitoma solitario. Estas manifestaciones están probablemente relacionadas con la secreción de VEGF por el plasmocitoma. La mayoría de casos localizan la lesión en las zonas donde la piel está en proximidad al hueso afectado por el plasmocitoma (tórax, zona occipital, esternón). El estudio histológico de la piel y de los ganglios linfáticos afectados suele ser inespecífico. El estudio histológico de la piel suele mostrar en la mayoría de los pacientes una proliferación vascular y depósito de mucina en la dermis. El síndrome AESOP puede permitir el diagnóstico de un síndrome POEMS en un estadio incipiente y curable. La radioterapia acompañada o no de cirugía del plasmocitoma subyacente es de elección y permite la curación en la mayoría de los pacientes.
Síndrome de Schnitzler
El síndrome de Schnitzler es considerado el paradigma de la enfermedad autoinflamatoria adquirida. Se caracteriza por la presencia de urticaria crónica, fiebre intermitente, dolor óseo, artralgias o artritis, ganglios linfáticos palpables y/o hepatoesplenomegalia, leucocitosis con neutrofilia, elevación de VSG y PCR y gammapatía monoclonal IgM. La inflamación persistente puede conducir a una amiloidosis AA. La IL-1 juega un papel fundamental en las manifestaciones clínicas de este proceso. El tratamiento con anakinra (un antagonista del receptor de IL-1) consigue una remisión completa de las principales manifestaciones inflamatorias, aunque con persistencia del componente monoclonal.
Mecanismo Desconocido
Existen diferentes enfermedades y síndromes con afectación cutánea y con gammapatía monoclonal acompañante para los cuales no conocemos el mecanismo que relaciona ambas manifestaciones.
Escleromixedema
Se trata de una enfermedad muy poco frecuente de etiología desconocida caracterizada por una erupción simétrica de pápulas de color piel o eritematosas firmes que confluyen en placas con esclerosis e induración cutánea. Típicamente se localizan en la cara, el cuello, el tronco superior y las manos. En la mayoría de los pacientes se encuentra una gammapatía monoclonal IgG lambda asociada. La histopatología muestra un depósito de mucina, proliferación de fibroblastos y fibrosis. Los pacientes pueden tener también afectación neurológica, miocárdica, muscular, digestiva, pulmonar, articular y adenopatías.
Cutis Laxa Adquirida
Se trata de una dermatosis poco frecuente caracterizada por una piel arrugada y redundante debido a defectos en el tejido elástico dérmico, lo que confiere un aspecto envejecido.
Cutis Laxa
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