Las reacciones cutáneas a fármacos, o toxicodermias, son muy frecuentes y su abordaje debe formar parte de las competencias de cualquier dermatólogo, independientemente del campo en el que trabajemos. Su espectro clínico es muy variado y se pueden clasificar desde un punto de vista clínico-patogénico o por su gravedad.
Aunque hay algunos fármacos más implicados que otros, cualquier medicamento puede ocasionar una toxicodermia. Por ello, atribuir un determinado fármaco puede ser muy difícil, sobre todo en pacientes polimedicados. El axioma clásico sostiene que cualquier fármaco puede causar cualquier toxicodermia, lo que exige un alto índice de sospecha ante casi cualquier reacción cutánea.
Para el diagnóstico, es esencial considerar la morfología y distribución de las lesiones, la correlación temporal con la administración del fármaco y excluir diagnósticos alternativos. Ciertas pruebas complementarias, como las pruebas epicutáneas o el test de transformación linfocitaria entre otras, pueden ayudar a confirmar el agente etiológico. El patrón oro sigue siendo la prueba de provocación controlada, aunque no siempre es factible, sobre todo en toxicodermias graves.
La biopsia cutánea puede ayudar en el diagnóstico, aunque hay que recordar que no identifica el fármaco responsable y que la histología suele ser inespecífica, por lo que es clave la correlación clínico-patológica. En este sentido, Ackerman, en 1997, subrayó que cualquier fármaco puede provocar cualquiera de los 9 patrones básicos de enfermedades inflamatorias de la piel y que ninguno de ellos es específico de una erupción medicamentosa.
No obstante, ciertos hallazgos clave orientan el diagnóstico. A continuación, se exponen algunas claves diagnósticas clínicas e histológicas.
Urticaria
Es la segunda manifestación más frecuente de las toxicodermias. Se caracterizan por habones evanescentes que se pueden acompañar de angioedema. Puede deberse a mecanismos inmunoalérgicos mediados por IgE o a mecanismos no inmunoalérgicos.
Clínicamente son difíciles de distinguir, pero las mediadas por IgE tienen mayor riesgo de anafilaxia. Histológicamente, son indistinguibles de la urticaria no medicamentosa, ya que no hay una morfología específica. Habitualmente se aprecia un infiltrado perivascular de predominio linfocitario, con neutrófilos y eosinófilos en número variable, vasodilatación y edema.
El principal diagnóstico diferencial es la urticaria vasculitis (UV), donde las lesiones duran más de 24 horas, pueden dejar pigmentación residual y duelen más de lo que pican. La UV también puede producirse por fármacos. Aunque clásicamente se ha descrito el patrón de vasculitis leucocitoclástica con necrosis fibrinoide y depósito de inmunoglobulinas y complemento como el hallazgo diagnóstico más frecuente, suelen predominar los cambios de tipo vasculitis linfocitaria, exigiéndose al menos la existencia de polvo nuclear y extravasación de hematíes en este contexto histológico.
Por otro lado, las urticarias graves pueden tener datos de daño vascular histológico sin ser UV, destacando una vez más la necesidad de correlación clínico-patológica.
Exantema morbiliforme o maculopapuloso
Es la toxicodermia más frecuente. Se trata de un exantema maculo-papuloso inespecífico, de predominio en el tronco y la raíz de los miembros. Aparecen entre 5 y 21 días tras iniciar el fármaco, con prurito leve y sin síntomas sistémicos, resolviéndose en 2 semanas tras la suspensión del medicamento.
Los cambios histológicos no son específicos. Se observa dermatitis perivascular superficial (a veces profunda) escasamente relevante, de predominio linfocitario y, no siempre, eosinófilos, histiocitos y mastocitos. La ausencia de eosinófilos no excluye el diagnóstico. En aproximadamente la mitad de los casos puede acompañarse de dermatitis de interfase de patrón vacuolar, focal, con un número variable de queratinocitos necróticos (a veces inaparentes).
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Toxicodermias graves
Las toxicodermias graves incluyen la reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms [DRESS]), el complejo síndrome de Stevens Johnson (SSJ)-necrólisis epidérmica tóxica (NET), la pustulosis exantemática aguda generalizada (PEAG) y las formas diseminadas de exantema fijo medicamentoso (EFM).
En estos cuadros es fundamental un alto grado de sospecha clínica, instaurar un tratamiento precoz e identificar y suspender el fármaco responsable (esto último sobre todo), ya que pueden comprometer la vida del paciente. Debido a su gravedad suelen ser biopsiados, observándose en casi todos ellos un mayor número de queratinocitos necróticos que en otras toxicodermias.
Reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos
Se manifiesta como un exantema con alteraciones hematológicas (eosinofilia, linfocitos atípicos) y síntomas sistémicos muy variables, como fiebre, hepatotoxicidad y linfadenopatías. El exantema es variable e inespecífico, comenzando como un exantema maculopapuloso y progresando en intensidad, frecuentemente acompañado de edema facial. Se han establecido criterios diagnósticos basados en la suma de diversas manifestaciones clínicas y hallazgos de laboratorio.
La histología no es específica; se observa un infiltrado inflamatorio mixto constituido por linfocitos y eosinófilos, con ocasionales queratinocitos necróticos y espongiosis en la epidermis. El estudio de inmunofluorescencia directa es negativo. En la tabla 1 se muestran las características histológicas y algunas diferencias con los exantemas maculopapulosos.
| Característica | Exantema Maculopapuloso | DRESS |
|---|---|---|
| Infiltrado inflamatorio | Predominio linfocitario | Mixto (linfocitos y eosinófilos) |
| Necrosis de queratinocitos | Variable | Ocasional |
| Espongiosis | Presente | Presente |
| Inmunofluorescencia directa | Negativa | Negativa |
DRESS Syndrome
Eritema exudativo multiforme, síndrome de Stevens Johnson y necrólisis epidérmica tóxica
Se caracterizan por un despegamiento cutáneo y afectación de las mucosas. Se consideran parte de un mismo espectro, con un mismo mecanismo que da lugar a daño epidérmico citotóxico. La diferencia radica en el grado de despegamiento: menos del 10% en el EEM, entre 10 y 30% en el SSJ-NET y más del 30% en la NET; y en el grado de afectación de mucosas, siendo más frecuente en el SSJ.
Asimismo, en el EEM las lesiones suelen ser dianiformes, mientras que en la NET son amplias zonas eritematosas con despegamiento. Las 3 enfermedades muestran similitudes histológicas y se caracterizan por necrosis de queratinocitos, pero su número y extensión varían en las distintas entidades.
Exantema fijo medicamentoso
Aparecen áreas de eritema violáceo, a veces ampollosas, localizadas siempre en los mismos sitios, entre 30 minutos y 8 horas después de la toma del medicamento responsable. Aunque frecuentemente son formas localizadas se han descrito formas generalizadas que pueden comprometer la vida del paciente. Suelen ser fármacos que se toman ocasionalmente, más que fármacos tomados de forma habitual. Posteriormente, dejan pigmentación residual.
La biopsia muestra una dermatitis de interfase, de patrón vacuolar con numerosos queratinocitos necróticos en la mitad inferior de la epidermis. En las lesiones evolucionadas se objetivan abundantes melanófagos, responsables de la pigmentación residual.
Pustulosis exantemática aguda generalizada
Se caracteriza por un exantema generalizado eritematoso con pústulas superficiales menores de 5 mm. La latencia tras la toma del fármaco es menor que en otras toxicodermias (24-48 horas). Suele acompañarse de fiebre y leucocitosis con neutrofilia. El diagnóstico diferencial es la psoriasis pustulosa generalizada con la cual comparte características clínicas, histológicas y patogénicas.
Histológicamente se observan pústulas subcórneas sin microorganismos, no foliculares, con un infiltrado inflamatorio perivascular superficial constituido por linfocitos, neutrófilos y, a veces, eosinófilos. Puede existir espongiosis, exocitosis neutrofílica a la epidermis, aislados queratinocitos necróticos, paraqueratosis y edema en la dermis.
Pustulosis exantemática aguda generalizada
Erupciones medicamentosas fotodistribuidas
Pueden ser fototóxicas (habitualmente por medicamentos sistémicos) o fotoalérgicas (frecuentemente por fármacos tópicos, especialmente AINE). Las reacciones fotoalérgicas muestran una histopatología indistinguible del eccema de contacto alérgico, con espongiosis, infiltrado dérmico linfocitario perivascular y algunos eosinófilos. También se observan aislados queratinocitos necróticos y el infiltrado inflamatorio es más profundo.
La histopatología de las erupciones fototóxicas muestra eosinofilia epidérmica, distintos grados de necrosis de queratinocitos y, en la dermis, edema, vasodilatación e infiltrado inflamatorio escaso.
Dermatosis específicas
Casi cualquier dermatosis puede ser desencadenada por fármacos y su histología es, a menudo, indistinguible de la dermatosis que remeda. Aunque pueden ser provocadas por fármacos clásicos, los nuevos agentes biológicos, la inmunoterapia y los inhibidores de puntos de control desempeñan un papel cada vez más relevante, y no siempre es preciso suspender el tratamiento.
Es fundamental destacar la importancia de ciertos datos clínicos e histológicos de alarma que pueden indicar progresión o gravedad en la toxicodermia.
Para finalizar este artículo consideramos relevante unas pautas sobre cómo realizar una biopsia en estos casos, ya que un procedimiento adecuado es esencial para optimizar la rentabilidad diagnóstica.
Las toxicodermias son procesos dinámicos y pueden verse afectados por procesos secundarios, por ello deben biopsiarse lesiones recientes, poco evolucionadas, de zonas activas y, si es posible, con piel normal adyacente. Es preferible evitar las piernas, debido a la posible presencia de dermatitis de estasis e inflamación inespecífica. El tamaño es importante, 4-5 mm como mínimo, abarcando todo el espesor cutáneo. En determinadas erupciones, como UV, lesiones ampollosas o con sospecha de conectivopatía, es preferible la biopsia en fresco para inmunofluorescencia directa.
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