El melanoma es un tumor maligno derivado de los melanocitos, células dendríticas originadas en la cresta neural y causales de la síntesis de melanina. Puede diseminarse tanto por vía linfática como por vía sanguínea y suele asentar sobre piel normal.
La incidencia del melanoma se estima en 7-10 personas por cada 100.000 habitantes. Sin embargo, la incidencia está subiendo de forma «drástica» en los últimos años. Para 2025, en España se estima un total de 4.336 casos nuevos en varones y 5.072 casos nuevos en mujeres, lo que supone un incremento significativo con respecto a años previos. No obstante, hay que tener en cuenta que estos datos infraestiman la situación real de la patología, dado que muchos casos de buen pronóstico no se incluyen en los registros académicos oficiales.
El melanoma es una neoplasia agresiva con una significativa capacidad de diseminación sistémica y elevada mortalidad. Recientemente han surgido nuevas terapias con un gran impacto en la supervivencia, entre las que destaca la inmunoterapia.
Cada 23 de mayo se conmemora el Día Mundial del Melanoma, una fecha clave para poner el foco en la prevención, el diagnóstico precoz del cáncer de piel y los avances en el tratamiento de uno de los tipos de cáncer cutáneo más agresivos.
Hoy día, una gran parte de la población conoce que cuando un «lunar» sufre algún cambio se debe acudir al médico. Esto ha hecho que las consultas por nevos signifiquen actualmente alrededor de un 10% del total de las cerca de 30 consultas que un dermatólogo realiza en nuestros hospitales a diario.
Detección precoz de la metástasis del melanoma y dianas para su tratamiento
Diagnóstico y Estadificación del Melanoma
Cuando aparece sobre un nevo, los criterios mayores que nos deben hacer sospechar el diagnóstico de melanoma son el cambio de tamaño, la forma irregular de la lesión y la pigmentación desigual.
Signos ABCDE del melanoma
- Asimetría: Una mitad del lunar no coincide con la otra mitad.
- Bordes: Los bordes son irregulares, desiguales o borrosos.
- Color: El color no es uniforme y puede incluir sombras diferentes de marrón o negro, o incluso azul, rojo o blanco.
- Diámetro: El lunar mide más de 6 milímetros (aproximadamente ¼ de pulgada).
- Evolución: El tamaño, la forma o el color del lunar están cambiando.
El pronóstico del melanoma depende principalmente de la existencia o no de metástasis ganglionares o a distancia en el momento del diagnóstico y, en caso de enfermedad confinada a la piel, de la profundidad que ha alcanzado. La microestadificación requiere una evaluación cuidadosa de toda la pieza por un patólogo experimentado. Se mide su profundidad en mm con un micrómetro ocular (clasificación de Breslow). El grosor de Breslow mide indirectamente la masa tumoral y predice con bastante precisión la conducta posterior del melanoma.
En el año 2001, la American Joint Commission on Cancer (AJCC) propuso un nuevo sistema de estadificación. Se debe realizar tras la escisión completa y el análisis histológico del melanoma primario, con la valoración clínica de metástasis regionales y a distancia.
En esta clasificación, los pacientes con melanoma localizado se incluyen en los estadios I o II, según su grosor y la presencia o no de ulceración histológica; los que tienen metástasis en los ganglios regionales, en tránsito o satelitosis en la vecindad, en el estadio III, mientras que los que tienen metástasis a distancia son clasificados en estadio IV.
Opciones de Tratamiento para el Melanoma Metastásico
Los tratamientos del melanoma van desde la cirugía a la inmunoterapia. En la mayoría de casos puede realizarse una extirpación simple bajo anestesia local, con cierre directo.
En la mayoría de los pacientes con metástasis a distancia de melanoma, el tratamiento debe orientarse a preservar la calidad de vida y a prolongarla en lo posible. Por esto, si la metástasis es única se puede a veces intentar extirparla quirúrgicamente.
Inmunoterapia
En los últimos años se ha evidenciado que en algunos casos es beneficioso para algunos pacientes añadir tratamientos de tipo inmunológico o terapias biológicas (inhibidores de puntos de control inmunológico, como por ejemplo: ipilimumab, nivolumab y pembrolizumab).
En 2011, la supervivencia media de los pacientes con melanoma metastásico era de tan solo seis meses y medio. Sin embargo, la aparición de los inhibidores de los puntos de control inmunitario, que facilitan la capacidad del sistema inmunitario para atacar el cáncer, como opción de tratamiento, comenzó a aumentar gradualmente la supervivencia.
El 77 por ciento de los pacientes con melanoma están vivos y sin tratamientos a los 6,5 años gracias a la combinación de ipilimumab (Yervoy) y nivolumab (Opdivo).
La inhibición de CTLA-4 (ipilimumab) y de PD-1 (nivolumab y pembrolizumab) demostraron importantes beneficios clínicos en supervivencia global, con un porcentaje significativo de pacientes con melanoma avanzado alcanzando respuestas mantenidas, incluso tras la suspensión de dichos fármacos.
Recientemente se han comunicado los datos de seguimiento a largo plazo del ensayo que dio aprobación a la combinación de ipilimumab y nivolumab, destacando que a los 10 años de seguimiento, el 43% de los pacientes en la rama de combinación y el 37% en la rama de nivolumab se encuentran vivos, y el 31% y 23% libres de progresión respectivamente, es decir, sin tratamiento y sin datos de actividad tumoral.
En marzo de 2022, la FDA aprueba la combinación de nivolumab y relatlimab-rmbw, un anticuerpo anti-LAG3, en primera línea de tratamiento de melanoma avanzado. A esta aprobación se suma la terapia con linfocitos infiltrantes de tumor (TILs), aprobada por la FDA en febrero de 2024 para pacientes con melanoma avanzado que hubieran progresado a inmunoterapia con anti-PD-1/PD-L1.
Representación gráfica de la inmunoterapia
Terapias Dirigidas
También se están investigando y usando en algunos pacientes el uso de terapias dirigidas. Hay personas en las que su tumor puede presentar alguna alteración genética o mutación (mutaciones en BRAF, por ejemplo, siendo las más frecuentes BRAF V600E o V600K).
Aproximadamente el 50% de los pacientes con melanoma tiene mutaciones en BRAF que resultan en una activación de MEK. A día de hoy tres combinaciones de inhibidores de BRAF y MEK (dabrafenib/ trametinib, vemurafenib/cobimetinib y encorafenib/binimetinib) están aprobadas por la FDA y forman parte de la terapia de elección en primera línea en melanoma metastásico BRAF mutado. Con estos tratamientos pueden lograrse respuestas sostenidas en el tiempo aunque el principal problema es la aparición de resistencias.
En la práctica habitual se utilizan sobre todo de entrada en pacientes con elevada carga tumoral o en aquellos que están muy sintomáticos ya que la respuesta se produce de una forma más rápida que a la inmunoterapia.
Cirugía
Los ganglios linfáticos del territorio cutáneo donde se localiza la lesión representan un paso obligado para las células tumorales desde la circulación linfática alrededor del tumor. Se ha demostrado una progresión ordenada de la metástasis a lo largo de los ganglios regionales y la probabilidad de encontrar una micrometástasis en un ganglio más alejado es menor del 2% cuando el primer ganglio es negativo.
En la extirpación del melanoma se recomienda la extirpación de un margen de piel sana alrededor de la lesión de tamaño variable. En algunos casos, el defecto originado en la piel por la extirpación se puede cerrar fácilmente aproximando bordes y el resultado es una cicatriz. Pero cuando no es posible el cierre de esta manera se recurre a injertos o colgajos cutáneos, por lo que la alteración estética es mayor.
Aquellos pacientes que son sometidos a un vaciamiento ganglionar regional, al haber sido extirpados algunos ganglios linfáticos en determinadas zonas, pueden desarrollar en la evolución posterior una retención de líquidos en la extremidad, llamada linfedema, por debajo de la región ganglionar intervenida (en una pierna si la linfadenectomía se ha practicado en una ingle, en brazo si la linfadenectomía se practicó en axila).
Supervivencia y Pronóstico
La supervivencia a cinco años desde el diagnóstico ha mejorado de forma muy significativa en las últimas décadas, superando el 90% de los pacientes diagnosticados en estadios tempranos de la enfermedad. Sin embargo, el gran cambio se ha producido en los tratamientos adyuvantes, dirigidos a prevenir las recaídas.
Un estudio observacional de cohorte de pacientes con melanoma metastásico, diagnosticados entre enero de 2002 y enero de 2022, arrojó los siguientes resultados:
- 139 pacientes desarrollaron MTXV (33% fueron mujeres).
- El tiempo a la PPV (mediana) fue 30,5 meses.
- Lo más frecuente fue una única metástasis (55,76%).
- La localización principal fue M1c (34,83%).
- El 24% desarrolló enfermedad regional previa a la PPV.
- La supervivencia mediana desde PPV fue de 18 meses.
- La supervivencia (mediana) fue de 27 meses en los que recibieron inmunoterapia y 9 meses en los tratados con quimioterapia (p < 0,001).
- La tasa de supervivencia a los 5 años con inmunoterapia fue 38% frente al 0,4% con quimioterapia (p=0,003).
Estos datos a largo plazo del ensayo CheckMate 067 pueden ayudar a los pacientes con melanoma metastásico a entender su pronóstico. Wolchok señala que los pacientes suelen tener mucho miedo o estar deprimidos ante la noticia de que su cáncer se ha propagado. "Intentamos reorientarlos hacia una actitud de esperanza y expectativas más optimistas", afirmó. "Ahora podemos decir que la mitad de los pacientes tratados con esta terapia combinada vivirán 10 años o más sin la preocupación de morir de melanoma metastásico".
| Tratamiento | Supervivencia Mediana | Supervivencia a 5 años |
|---|---|---|
| Inmunoterapia | 27 meses | 38% |
| Quimioterapia | 9 meses | 0,4% |
Comparación de la supervivencia entre inmunoterapia y quimioterapia
Importancia del Diagnóstico Temprano y Revisiones Periódicas
Para hacer un diagnóstico lo más temprano posible de las posibles recidivas es necesario que los pacientes con melanoma realicen revisiones médicas periódicas.
Aunque la frecuencia del melanoma no es tan alta como la del cáncer de pulmón, de mama y de colon, una ventaja fundamental es que una simple inspección visual, barata, sencilla e indolora, realizada por una persona experimentada, es capaz de facilitar un diagnóstico precoz y mejorar el pronóstico. Los equipos de atención primaria tienen la responsabilidad de aumentar el conocimiento público del melanoma.
Además, gracias a las campañas de información en los medios de comunicación se ha conseguido que lleguen a la consulta melanomas más superficiales y en estadios más precoces.
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