Melanoma Maligno Nivel 4 de Clark: Pronóstico y Tratamiento

El melanoma es un tumor que se origina en los melanocitos, células responsables de la pigmentación de la piel. La mayoría de los melanomas se desarrollan en áreas de la piel expuestas al sol, ya sea por exposición continua o intermitente. Cuando el daño causado por la radiación solar supera la capacidad del cuerpo para repararlo, se producen mutaciones en estas células, lo que lleva a la pérdida del control de su proliferación.

Según la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), en España se diagnostican aproximadamente 6.179 casos nuevos de melanoma de piel al año. La prevención primaria y secundaria son cruciales en estos casos, haciendo hincapié en la autoexploración de la piel y la protección solar.

Prevención y Detección Temprana

La mejor forma de prevención es la exposición responsable al sol, evitando la exposición prolongada, especialmente en las horas centrales del día, y utilizando cremas con factor de protección alto en las zonas expuestas. La observación de lunares y otras lesiones cutáneas es fundamental para la detección temprana, lo que mejora significativamente el pronóstico.

Hay que tener en cuenta el ABCDE para la detección precoz del melanoma:

• A: Asimetría.
• B: Bordes irregulares.
• C: Color variado.
• D: Diámetro mayor de 6 mm.
• E: Evolución o cambio en el tiempo.

Un estudio del Grupo Español de Melanoma ha determinado que aproximadamente un 7% de los casos de melanoma tienen algún criterio de riesgo familiar. Ante la presencia de algunos de estos factores de riesgo hereditario, se recomienda la derivación a una unidad de consejo genético oncológico que tenga además acceso a unidades de dermatología especializadas en lesiones pigmentadas.

Tipos de Melanoma

Existen varios tipos de melanoma, cada uno con características y pronósticos distintos:

• Melanoma de extensión superficial: Es el melanoma más común (70%). Comienza como un melanoma in situ, es decir, solo superficialmente por la epidermis. Aparece en un principio como una mancha plana que poco a poco va creciendo. Esta fase puede desarrollarse en meses o incluso en años. Se convierte en invasivo cuando su crecimiento se vuelvo radial, invadiendo dermis e incluso tejidos más profundos.
• Melanoma nodular: Es el tipo de melanoma más agresivo y con mayor capacidad de producir metástasis debido a su rápido crecimiento y a la profundidad que alcanza en la dermis.
• Lentigo maligno melanoma: Se dan a partir del lentigo maligno que es un crecimiento superficial de células malignas, es decir en la epidermis (in situ). El tratamiento del lentigo maligno más usado es la eliminación quirúrgica de la lesión y de piel sana de los márgenes.
• Melanoma acral lentiginoso: Suelen aparecer en zonas distales del cuerpo, tales como palmas de manos y pies o debajo de las uñas.
• Melanoma de mucosas: Son más raros, se pueden presentar en la mucosa nasal, cavidad orofaríngea, aparato genital, aparato urinario o aparato digestivo.
• Melanoma uveal u ocular: Son muy raros y afectan a la capa interna del ojo (coroides) en la mayoría de casos, siendo más raro que afecte al iris (la zona que da color a los ojos). Los melanomas que se desarrollan en el iris son menos comunes que los que se desarrollan en el coroides, tienen mejor pronóstico, suelen ser pequeños y de crecimiento lento, comparándolos con los que se desarrollan en el coroides. No suelen desarrollar metástasis. Al principio este tipo de melanomas suelen ser totalmente asintomáticos. El tratamiento para el melanoma coroidal si es de tamaño pequeño se puede seguir varias vías de tratamiento como la fotocoagulación con láser, terapia de radiación en placa, radiación con un haz de partículas cargadas externamente, terapia fotodinámica, termoterapia transpupilar, resección quirúrgica y enucleación.

Niveles de Clark y Espesor de Breslow

La clasificación de Clark evalúa la profundidad de invasión del melanoma en las capas de la piel. Existen 5 niveles:

• Nivel I: La lesión afecta a la epidermis.
• Nivel II: La lesión afecta a la dermis papilar.
• Nivel III: La lesión invade y llena la dermis papilar.
• Nivel IV: La lesión invade la dermis reticular.
• Nivel V: La lesión invade el tejido subcutáneo.

En 2010, se introdujo una nueva clasificación basada en el espesor del melanoma en la piel, conocida como la escala de profundidad de Breslow. Esta escala es un factor crucial para determinar el pronóstico y el tratamiento:

Dependiendo de esta escala podemos encontrar varios tipos de melanomas. Después de esa etapa el crecimiento puede ser vertical, llegando a capas de la dermis (dermis papilar, puede llegar después a dermis reticular y si no se trata hasta la hipodermis), convirtiéndose en un melanoma de extensión superficial con un melanoma nodular y aumentando así el riesgo de mortalidad. Melanoma de crecimiento radial, es decir crece en profundidad y poco en superficie. Suele darse en personas con edades comprendidas entre los 40 y 60 años aunque puede afectar a cualquier grupo de edad.

Clasificación de la profundidad de Breslow:

• Melanoma in situ o tumores invasivos delgados: Menos de 1,0 mm (milímetro) de profundidad.
• Melanoma de riesgo intermedio: 1 a 4 mm de espesor.
• Melanoma de alto riesgo (grueso): más de 4,0 mm de profundidad.

Es importante saber que para los tratamientos descritos nos basamos en las fichas técnicas de los mismos. Antes de decidir el tratamiento médico para su caso, es importante conocer el estado de la mutación de BRAF de su melanoma. De forma general, un 50% (uno de cada dos) melanomas tienen una mutación en este gen BRAF. Sabemos que los pacientes con melanoma metastásico y mutación en BRAF (y con melanoma estadio III extirpado, ver punto 9) se benefician del tratamiento con terapia dirigida.

Diagnóstico y Estadificación

Una vez que se sospecha un melanoma, se realiza una biopsia para confirmar el diagnóstico. El informe de anatomía patológica proporciona información crucial para la estadificación, que determina la extensión del melanoma. La estadificación se basa en el sistema TNM, que considera el tamaño del tumor (T), la afectación de los ganglios linfáticos (N) y la presencia de metástasis a distancia (M).

De forma resumida, hay 4 estadios posibles del melanoma: I, II, III y IV. La clasificación en cada uno de estos estadios va a depender de tres factores que se denominan TNM. Espesor de Breslow: es la medición de la capacidad invasora en profundidad del melanoma y se mide en milímetros. A mayor índice de Breslow, mayor riesgo de afectación de ganglios y/o de metástasis a distancia. También nos orientará a qué tamaño debe tener una posterior ampliación de márgenes (en una segunda intervención, para estar seguros de que se extirpa todo el melanoma) así como de la necesidad de realizar o no el ganglio centinela. Ulceración: es la presencia o no de erosión en la capa epidérmica. Satelitosis microscópicas: son nidos de células tumorales separados del tumor primario pero que no se pueden detectar con la exploración física. Niveles de invasión de Clark: existen 5 niveles, siendo su interpretación más subjetiva. Índice mitótico: es una medida de la proliferación del melanoma, y se mide por número de mitosis por mm2.

Pruebas para Detectar Metástasis

En los melanomas de mejor pronóstico, no siempre es necesario realizar pruebas complementarias para detectar metástasis, a menos que haya síntomas sospechosos. Sin embargo, en casos de mayor riesgo, se pueden utilizar las siguientes pruebas:

• Ecografía ganglionar: Para descartar ganglios sospechosos.
• Biopsia del ganglio centinela: Para determinar si el melanoma se ha diseminado a los ganglios linfáticos. Para determinar el ganglio centinela, su dermatólogo, su cirujano y un especialista en medicina nuclear se coordinarán para realizar una inyección de un compuesto radiactivo (que está perfectamente diseñado para ser seguro) en el lugar donde estaba el melanoma. A veces, cuando el melanoma está en determinadas localizaciones, como por ejemplo en la mitad espalda, esta sustancia puede seguir varios caminos y “marcar” distintos ganglios centinela, por lo que habrá que hacer extirpaciones de ganglios en distintas zonas del cuerpo.

Hasta hace pocos años, cuando a un paciente se detectaba en su ganglio centinela afectación por melanoma, se le ofrecía completar la cirugía con la linfadenectomía. A día de hoy disponemos de mucha información sobre el seguimiento de los pacientes a los que se les ha realizado linfadenectomía y a los que no. Se ha observado que en determinados casos, la ampliación de la cirugía (linfadenectomía) no aporta beneficios adicionales al paciente. Por ello la decisión de ampliar o no la cirugía requiere la valoración pormenorizada de varias circunstancias. Su equipo médico le asesorará sobre los pros y contras de completar la cirugía posterior al ganglio centinela. Tanto en caso de que se haga linfadenectomía, como si no se realiza, tendremos ya el siguiente paso de la estadificación TNM, en este caso la N.

*Las metástasis en tránsito, satélites o microsatélites, son una forma específica de metástasis del melanoma, que suceden cuando afectan a los vasos linfáticos de la piel antes de llegar al ganglio en el que se detendrían primero.

Tratamiento del Melanoma Metastásico

Cuando el melanoma produce metástasis, es necesario considerar tratamientos sistémicos. Las opciones incluyen:

• Inmunoterapia: Fármacos que estimulan el sistema inmunológico para atacar las células cancerosas. Actualmente cuentan con evidencia para el tratamiento adyuvante de melanoma estadio III los fármacos anti PD-1 nivolumab y pembrolizumab. Pembrolizumab también cuenta con indicación en ficha técnica para el estadio IIB y IIC. Estos son tratamientos intravenosos, que se administran una vez cada 2, 3 o 4 semanas (dependiendo del fármaco y de la dosis que se elija) hasta completar un año, salvo que haya efectos secundarios que impidan continuarlos o haya una recaída de la enfermedad antes de este año.
• Terapia dirigida: Medicamentos que bloquean específicamente las proteínas que promueven el crecimiento del melanoma, como BRAF. En concreto, dabrafenib+trametinib, dos medicaciones que se toman por vía oral, todos los días a una dosis que le explicarán sus médicos, durante un año, salvo que haya efectos secundarios que impidan continuarlos o haya una recaída de la enfermedad antes de este año.
• Radioterapia: Se utiliza en ocasiones para controlar el crecimiento del melanoma y aliviar los síntomas. La radioterapia consiste en sesiones que se administran de forma ambulante, sin precisar ingreso, generalmente una vez al día durante 15-30 minutos (según el grado de complejidad), sin dolor, ni permanencia de la radiación en el cuerpo, por lo que no hay que tener precauciones con niños o mujeres embarazadas.
• Ensayos clínicos: Participar en ensayos clínicos puede brindar acceso a tratamientos innovadores.

Antes de decidir el tratamiento médico para su caso, es importante conocer el estado de la mutación de BRAF de su melanoma. La elección de uno u otro va a depender de disponibilidad de los mismos en cada centro, de sus preferencias personales y de si existen factores que contraindiquen en su caso concreto una u otra opción.

La terapia dirigida se basa en medicaciones orales (píldoras o comprimidos, según el medicamento) que bloquean específicamente a BRAF cuando está mutado, y a una proteína relacionada con BRAF que se llama MEK. Cuando se bloquean ambas (cada una con un fármaco específico), el melanoma reduce su tamaño en la mayoría de sus casos y el paciente tiene mejores expectativas de supervivencia que si no se hiciera, o si sólo se bloqueara una de ellas. Son fármacos que se pueden tomar en casa pero que se dispensan en las farmacias de los hospitales.

Para los pacientes que tienen la mutación en BRAF en su melanoma, existe evidencia de que empezar por inmunoterapia es mejor que por terapia dirigida en términos de mayor supervivencia, si bien la elección de uno u otro en el caso de melanoma con mutación en BRAF va a depender de sus preferencias, de la experiencia del centro y de si existen algunas características en usted que contraindiquen de inicio una u otra opción. Nadie ha comparado nivolumab con pembrolizumab, y los resultados de los distintos estudios, si se comparan indirectamente, podemos decir que son equivalentes en eficacia y muy similares en efectos adversos. Con respecto a la toxicidad, estos fármacos tienen la peculiaridad de que, al activar nuestras propias defensas, estas pueden producir lo que se llama efectos autoinmunes, que pueden suceder en cualquier momento del tratamiento y en cualquier órgano. Al igual que la terapia dirigida, de forma teórica estos tratamientos de inmunoterapia han de mantenerse formalmente de forma indefinida hasta que aparezcan efectos secundarios que impidan mantenerlos, o bien hasta llegado el caso de que la enfermedad empeore. Llegado el caso de que se tenga que suspender por aparición de efectos secundarios graves (por suerte muy infrecuentes, pero posibles), un número significativo de pacientes pueden haber alcanzado un beneficio que se mantiene en el tiempo incluso cuando haya sido necesario tratar con inmunosupresores. En ocasiones al inicio del tratamiento, puede haber un empeoramiento de la enfermedad. Al igual que con otros tratamientos, esto significa en la mayoría de ocasiones que no está funcionando, pero en un porcentaje pequeño de pacientes (entre un 4 y 10%según los estudios), manteniendo el tratamiento la enfermedad puede mejorar. Es lo que conocemos como “pseudoprogresión”.

El Informe de Patología

Un informe de patología es un documento crucial que detalla las características del melanoma y ayuda a guiar el tratamiento. Incluye información sobre el tipo de melanoma, la profundidad de Breslow, el nivel de Clark, la tasa mitótica, la presencia de ulceración, la invasión de vasos sanguíneos o linfáticos y los márgenes quirúrgicos. Al comprender los conceptos básicos del informe, estará más preparado para hablar sobre sus opciones de tratamiento con su equipo de atención médica.

El informe indica el tipo de melanoma y cierta información sobre este que es necesaria para el pronóstico (predicción de la evolución de la enfermedad) y el tratamiento. Algunas cosas que puede encontrar en el informe son:

• Tipo de melanoma: También se lo denomina tipo histológico o tipo celular del melanoma.
• Profundidad de Breslow: la profundidad de invasión de Breslow mide del grosor de un melanoma, en su punto más grueso, en milímetros. Esto es importante para el pronóstico.
• Nivel de Clark: el nivel de Clark (también llamado nivel anatómico) mide la profundidad del melanoma. Indica en cuál capa de la piel ha crecido el melanoma, y no una brinda una medida en milímetros.
• Fase de crecimiento radial (FCR): La lesión del melanoma tiene FCR presente o ausente. Si está presente, FCR significa que el melanoma está creciendo horizontalmente dentro de una sola capa de piel.
• Fase de crecimiento vertical (FCV): El melanoma se describe como si tuviera FCV presente o ausente. Si está presente, significa que el melanoma está creciendo verticalmente o más profundamente en los tejidos.
• Linfocitos infiltrantes de tumores (LIT): Los LIT examinan su respuesta inmunitaria al melanoma.
• Ulceración: La ulceración se produce cuando la piel se desprende (pela). Esto puede ocurrir algunas veces en el centro de una lesión por melanoma.
• Regresión: La regresión se describe como presente o ausente. La regresión es un área donde ha habido células de melanoma que fueron destruidas por el sistema inmunitario y reemplazadas por inflamación o tejido cicatricial.
• Tasa mitótica: Este término indica la velocidad de crecimiento de las células del melanoma. Las tasas mitóticas más altas se asocian con células que se dividen más rápidamente y a lesiones más grandes, con un mayor potencial de metástasis.
• Satélites: Las lesiones satélites (también denominadas microsatélites) son áreas de melanoma que están a más de 0,05 mm, pero menos de 2 cm (centímetros) de la lesión primaria.
• Metástasis en tránsito: Son como las lesiones satélites, pero estas áreas están a más de 2 cm de la lesión principal sin estar más allá del drenaje linfático local (denominado cuenca de los ganglios linfáticos).
• Invasión de vasos sanguíneos o linfática: La invasión de vasos sanguíneos o angiovasculares, así como la invasión linfática, está presente o ausente.
• Márgenes: El informe describirá la ubicación del tumor en los márgenes o bordes de la biopsia o muestra de tejido.
• Deshidrogenasa láctica (DHL): Es un análisis de sangre para detectar la enzima DHL que frecuentemente se encuentra en el cuerpo en niveles bajos.
• Análisis de mutaciones de BRAF: BRAF es una proteína cinasa que actúa junto con sus genes para ayudar a que las células se reproduzcan y sobrevivan.

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