El melanoma es el cáncer que con mayor frecuencia se disemina al sistema nervioso central (SNC). De hecho, más de la mitad de los pacientes con melanoma primario de la piel que se ha extendido más allá de los ganglios linfáticos regionales se encuentran en riesgo de metástasis al cerebro, a través de los vasos sanguíneos.
La metástasis cerebral es la propagación de las células cancerosas desde un tumor en otra parte del cuerpo hacia el cerebro. Los tipos tumorales que con más frecuencia desarrollan metástasis a nivel cerebral son el melanoma, el cáncer de pulmón, el cáncer de mama y el cáncer renal.
Representación de metástasis cerebrales de melanoma.
Desafíos en el Tratamiento de Metástasis Cerebrales
Una de las dificultades para el tratamiento de las metástasis en el cerebro es cómo llevar los fármacos hasta esta parte del cuerpo. El cerebro se encuentra muy protegido del exterior por una barrera que impide la entrada de sustancias externas, incluyendo muchos fármacos.
Históricamente, el pronóstico medio para los pacientes con metástasis del sistema nervioso central (SNC) por melanoma ha sido infausto, reflejando la historia natural de una enfermedad en la que el tratamiento sistémico ha tenido un efecto insignificante.
Descubren una nueva estrategia para combatir las metástasis cerebrales de melanoma
El tratamiento de las metástasis cerebrales de melanoma ha sido un obstáculo para la terapia del melanoma que ha eludido a los tratamientos sistémicos más que cualquier otro aspecto de esta enfermedad.
Avances Terapéuticos Recientes
Aunque los tratamientos actuales han permitido aumentar la tasa de supervivencia, aún son muchos los pacientes en los que estas terapias no funcionan. Afortunadamente, las mejoras en la comprensión de la biología del melanoma han producido múltiples efectos terapéuticos en la última década, con un aumento del número de medicamentos que se ha demostrado que prolongan la supervivencia en pacientes con melanoma avanzado.
Aunque el incremento en supervivencia logrado por las terapias dirigidas y los inhibidores de checkpoint inmunitarios se debe principalmente al mejor control de la enfermedad extracraneal, estos agentes también han demostrado ser capaces de controlar la enfermedad intracraneal. En general, estos medicamentos se dividen en dos grupos:
- Inhibidores de pequeñas moléculas que dirigen la vía del MAP quinasa en el 40% de los casos de melanomas con mutaciones activadoras del BRAF.
- Inhibidores del punto de control inmunológico que desencadenan la respuesta de inmunidad antitumoral previamente suprimida.
El Nuevo Tratamiento C1a
Un estudio impulsado por la Asociación Española Contra el Cáncer, liderado por el Dr Joan Seoane, y llevado a cabo por investigadores del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), junto a investigadores del Hospital Clínic y un equipo científico internacional, ha descubierto un nuevo tratamiento para las metástasis cerebrales derivadas de melanoma.
El nuevo tratamiento C1a sí que es capaz de atravesar esta barrera y ha demostrado una capacidad antitumoral potente incluso después de una recaída tras el tratamiento convencional. Además, los investigadores han confirmado una mayor eficacia al combinar el tratamiento C1a con inmunoterapia (otro tratamiento basado en utilizar las propias defensas del paciente contra el cáncer), evitando la aparición de recaídas y resistencia.
“Nuestras investigaciones han demostrado una actividad sorprendente en modelos metastásicos cerebrales”, afirma el Dr. Joan Seoane, profesor investigador de ICREA y codirector del Programa de Investigación Preclínica y Traslacional del VHIO. “El C1a logró una exposición más eficaz en el compartimento cerebral y unos resultados superiores en comparación con otros inhibidores de BRAF. Nuestros resultados han respaldado la validación clínica de este nuevo agente en el marco de las terapias existentes, y ya se están reclutando pacientes para un ensayo clínico que analizará este compuesto.
Etapas del melanoma.
Resistencia a Tratamientos Dirigidos y el Papel del Sistema Inmunitario
Los tumores con el tiempo acaban adquiriendo resistencia a los tratamientos dirigidos. Con el fin de identificar los mecanismos implicados en la resistencia a C1a, se realizó un análisis transcriptómico de los tumores resistentes y se observó la aparición de un fenotipo inflamatorio que indica una clara implicación del sistema inmunitario.
Los resultados mostraron que el C1a también promueve potentes respuestas antitumorales cuando se combina con el anti-PD1 y reduce drásticamente la aparición de recidivas y resistencia al tratamiento con C1a. Por tanto, la combinación terapéutica del C1a con el bloqueo de los puntos de control inmunitario podría dar una nueva esperanza a esta población de pacientes.
Inmunomoduladores y Metástasis Cerebrales
Tawbi y sus colaboradores presentan en el artículo analizado un estudio de la combinación de ipilimumab y nivolumab en 94 pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas por melanoma. Se excluyeron del estudio a los pacientes con enfermedad leptomeníngea, aquellos con metástasis de más de 3 cm de diámetro y los que recibían tratamiento con glucocorticoides.
La tasa de beneficio clínico intracraneal fue concordante con la tasa de beneficio extracraneal (57% y 56%, respectivamente), con el 90% de las respuestas en curso en una duración mediana relativamente corta del seguimiento de 14 meses. La mayor relevancia de estos datos es que los inmunomoduladores pueden ser tan eficaces para las metástasis del SNC como para las metástasis extracraneales del melanoma.
Reprogramación de la Microglía
Investigadores del laboratorio liderado por la científica del CSIC Berta Sánchez-Laorden, han descubierto que la microglía se puede reprogramar para pasar de un estado que favorece el crecimiento tumoral a otro que potencia la respuesta antitumoral. Además, el equipo observó que el bloqueo de esta vía de señalización no sólo reduce las metástasis cerebrales, sino que también mejora la respuesta a inmunoterapia en modelos preclínicos de ratón.
“Los inhibidores de puntos de control inmune han revolucionado el tratamiento del melanoma, pero no todos los pacientes responden bien a estas terapias”, señala Sánchez-Laorden. Los resultados de este trabajo indican que la manipulación de la microglía podría utilizarse en combinación con inmunoterapias existentes para potenciar su eficacia en pacientes con metástasis cerebrales.
Nuevas Combinaciones Terapéuticas
Científicos de la Universidad de Miami han descubierto que el bloqueo simultáneo de Notch1 y del factor de reparación del ADN ChK1 prolonga la supervivencia en ratones portadores de células de melanoma en el cerebro. El tratamiento de combinación con un anticuerpo anti-Notch1 y prexaserib, fármaco actualmente en desarrollo clínico, fue un 30% más efectivo que cualquiera de las respectivas monoterapias, según afirma Barbara Bedogni, directora del estudio.
La investigadora prosigue indicando que la vía de señalización de Notch1 se encuentra regulada positivamente en hasta el 60% de los melanomas cutáneos, permaneciendo activa en las metástasis cerebrales. Sin embargo, las células tumorales responden a estos estímulos nocivos activando un mecanismo de reparación dependiente de ChK1, lo que proporciona una base racional a la terapia de combinación ahora examinada. La magnitud de estos efectos fue manifiestamente superior al de cada agente por separado, asegura Bedogni.
Tratamiento Sistémico como Primera Opción
Sin embargo, dada la morbilidad de los tratamientos locales y tras los resultados de varios estudios, empieza a asentarse la idea de que el tratamiento sistémico debe ser considerado la primera opción de manejo en algunos pacientes, fundamentalmente en aquellos con metástasis asintomáticas o de pequeño tamaño, permitiendo así retrasar o incluso evitar el uso de la terapia local.
tags: #melanoma #metastasico #cerebral