Metástasis del Melanoma: Tratamiento y Pronóstico

El melanoma es un tipo de cáncer que se origina en los melanocitos, las células que dan color a la piel. También conocido como melanoma de piel o melanoma maligno, es uno de los tumores de mayor incidencia en el ser humano. En los últimos años ha aumentado de forma alarmante el número de casos, posiblemente en relación con los hábitos de exposición al sol. En general, las lesiones asociadas al melanoma son fácilmente visibles a simple vista. Su forma y tamaño pueden cambiar con el tiempo. Cuando un nevus cumple ciertos criterios, es fundamental acudir al médico.

La supervivencia de los pacientes con melanoma, tanto en la enfermedad temprana como en aquellos con melanomas avanzados, ha mejorado de forma significativa en la última década. El melanoma es uno de los tumores malignos cuya incidencia ha aumentado más rápidamente en los últimos años. Para 2025, en España se estima un total de 4.336 casos nuevos en varones y 5.072 casos nuevos en mujeres por lo que la cifra total asciende a 9.408 casos estimados, según el informe de SEOM Las cifras del cáncer en España 2025, lo que supone un incremento significativo con respecto a años previos. No obstante, hay que tener en cuenta que estos datos infraestiman la situación real de la patología dado que muchos casos de buen pronóstico no se incluyen en los registros académicos oficiales.

La supervivencia a cinco años desde el diagnóstico ha mejorado de forma muy significativa en las últimas décadas, superando el 90% de los pacientes diagnosticados en estadios tempranos de la enfermedad. Sin embargo, el gran cambio se ha producido en los tratamientos adyuvantes, dirigidos a prevenir las recaídas.

La exposición excesiva al sol y los factores genéticos son las principales causas del melanoma. La radiación solar daña el ADN de las células, si este daño no es reparado, se producen mutaciones que se expanden sin control. Los antecedentes familiares de cánceres cutáneos también son un factor de riesgo importante. Como en otros tumores, el mejor pronóstico se logra con la extirpación precoz. En las etapas iniciales, cuando el melanoma crece en superficie y no infiltra la piel, tiene un pronóstico excelente y se cura con cirugía simple.

Diagnóstico y Estadificación del Melanoma

La exploración física y la biopsia son las pruebas principales para diagnosticar el melanoma. En la Clínica Universidad de Navarra son especialistas en la cirugía de Mohs, una técnica controlada al microscopio que proporciona los mejores resultados de curación. En el caso del melanoma, puede ser necesaria la extirpación de ganglios linfáticos locales, especialmente el ganglio centinela, que suele ser el primero afectado en caso de metástasis.

Anatomía patológica. Una vez que su dermatólogo, tras sospecha de diagnóstico de melanoma ha procedido a una biopsia y esta es positiva para melanoma, existe una información inicial que va a ser importante para los siguientes pasos de lo que denominamos estadificación. De forma resumida, hay 4 estadios posibles del melanoma: I, II, III y IV. La clasificación en cada uno de estos estadios va a depender de tres factores que se denominan TNM.

• Espesor de Breslow: es la medición de la capacidad invasora en profundidad del melanoma y se mide en milímetros. A mayor índice de Breslow, mayor riesgo de afectación de ganglios y/o de metástasis a distancia. También nos orientará a qué tamaño debe tener una posterior ampliación de márgenes (en una segunda intervención, para estar seguros de que se extirpa todo el melanoma) así como de la necesidad de realizar o no el ganglio centinela.
• Ulceración: es la presencia o no de erosión en la capa epidérmica.
• Satelitosis microscópicas: son nidos de células tumorales separados del tumor primario pero que no se pueden detectar con la exploración física.
• Niveles de invasión de Clark: existen 5 niveles, siendo su interpretación más subjetiva.
• Índice mitótico: es una medida de la proliferación del melanoma, y se mide por número de mitosis por mm2.

En los melanomas que son de mejor pronóstico (índice de Breslow menor de 0.8 mm sin ulceración o en melanoma in situ), si la exploración física es normal y no hay síntomas de sospecha de metástasis, habitualmente no es necesario hacer pruebas complementarias. Ecografía ganglionar: para descartar que haya ganglios vecinos sospechosos. Sabemos que si un melanoma produce metástasis fuera de la piel, el sitio más probable por el que empiezan son los ganglios, y el primero en afectarse siguiendo el camino de los vasos linfáticos se llama ganglio centinela.

Opciones de Tratamiento para el Melanoma Metastásico

Los tratamientos del melanoma van desde la cirugía a la inmunoterapia. En la mayoría de casos puede realizarse una extirpación simple bajo anestesia local, con cierre directo. Los ganglios linfáticos del territorio cutáneo donde se localiza la lesión representan un paso obligado para las células tumorales desde la circulación linfática alrededor del tumor. Se ha demostrado una progresión ordenada de la metástasis a lo largo de los ganglios regionales y la probabilidad de encontrar una micrometástasis en un ganglio más alejado es menor del 2% cuando el primer ganglio es negativo.

A partir de 2016 se ha producido un cambio en el paradigma de tratamiento de estos pacientes, tras objetivarse beneficios tanto de la supervivencia libre de enfermedad como de la supervivencia global de los pacientes con la inmunoterapia, y, en especial, con los inhibidores de PD-1 nivolumab y pembrolizumab, aprobados por la FDA en 2017 y 2019 respectivamente. La inhibición de CTLA-4 (ipilimumab) y de PD-1 (nivolumab y pembrolizumab) demostraron importantes beneficios clínicos en supervivencia global, con un porcentaje significativo de pacientes con melanoma avanzado alcanzando respuestas mantenidas, incluso tras la suspensión de dichos fármacos.

Recientemente se han comunicado los datos de seguimiento a largo plazo del ensayo que dio aprobación a la combinación de ipilimumab y nivolumab, destacando que a los 10 años de seguimiento, el 43% de los pacientes en la rama de combinación y el 37% en la rama de nivolumab se encuentran vivos, y el 31% y 23% libres de progresión respectivamente, es decir, sin tratamiento y sin datos de actividad tumoral. En marzo de 2022, la FDA aprueba la combinación de nivolumab y relatlimab-rmbw, un anticuerpo anti-LAG3, en primera línea de tratamiento de melanoma avanzado. A esta aprobación se suma la terapia con linfocitos infiltrantes de tumor (TILs), aprobada por la FDA en febrero de 2024 para pacientes con melanoma avanzado que hubieran progresado a inmunoterapia con anti-PD-1/PD-L1.

Otra de las vías clave para mejorar el pronóstico de los pacientes con melanoma avanzado ha sido un mejor conocimiento de otras vías moleculares implicadas en la aparición y progresión del melanoma. Aproximadamente el 50% de los pacientes con melanoma tiene mutaciones en BRAF que resultan en una activación de MEK. A día de hoy tres combinaciones de inhibidores de BRAF y MEK (dabrafenib/ trametinib, vemurafenib/cobimetinib y encorafenib/binimetinib) están aprobadas por la FDA y forman parte de la terapia de elección en primera línea en melanoma metastásico BRAF mutado. Con estos tratamientos pueden lograrse respuestas sostenidas en el tiempo aunque el principal problema es la aparición de resistencias. En la práctica habitual se utilizan sobre todo de entrada en pacientes con elevada carga tumoral o en aquellos que están muy sintomáticos ya que la respuesta se produce de una forma más rápida que a la inmunoterapia.

Sin embargo, es importante saber que el éxito de las terapias dirigidas y de la inmunoterapia no ha sido tan rotundo en el manejo de los pacientes con otro tipo de melanomas como los melanomas de mucosas, el melanoma acral o el melanoma uveal y el desarrollo de fármacos eficaces en el tratamiento de estos tumores continúa siendo una actividad pendiente.

En la mayoría de los pacientes con metástasis a distancia de melanoma, el tratamiento debe orientarse a preservar la calidad de vida y a prolongarla en lo posible. Por esto, si la metástasis es única se puede a veces intentar extirparla quirúrgicamente. En los últimos años se ha evidenciado que en algunos casos es beneficioso para algunos pacientes añadir tratamientos de tipo inmunológico o terapias biológicas (inhibidores de puntos de control inmunológico, como por ejemplo: ipilimumab, nivolumab y pembrolizumab). También se están investigando y usando en algunos pacientes el uso de terapias dirigidas. Hay personas en las que su tumor puede presentar alguna alteración genética o mutación (mutaciones en BRAF, por ejemplo, siendo las más frecuentes BRAF V600E o V600K).

Riesgo de Recaída y Estrategias Preventivas

En nuestro medio tenemos disponible las siguientes opciones, reflejadas en sus fichas técnicas, y que también se utilizan en las personas a las que han diagnosticado metástasis. En el apartado 10 describimos de forma más detallada los distintos fármacos. Es importante saber, tanto para este contexto adyuvante como en el contexto de enfermedad metastásica, que nos basamos en las fichas técnicas de los mismos.

• Inmunoterapia: actualmente cuentan con evidencia para el tratamiento adyuvante de melanoma estadio III los fármacos anti PD-1 nivolumab y pembrolizumab. Pembrolizumab también cuenta con indicación en ficha técnica para el estadio IIB y IIC. Estos son tratamientos intravenosos, que se administran una vez cada 2, 3 o 4 semanas (dependiendo del fármaco y de la dosis que se elija) hasta completar un año, salvo que haya efectos secundarios que impidan continuarlos o haya una recaída de la enfermedad antes de este año.
• Terapia dirigida: en concreto, dabrafenib+trametinib, dos medicaciones que se toman por vía oral, todos los días a una dosis que le explicarán sus médicos, durante un año, salvo que haya efectos secundarios que impidan continuarlos o haya una recaída de la enfermedad antes de este año.

Nadie ha comparado, en el caso de la mutación de BRAF, la inmunoterapia con la terapia dirigida, en este contexto adyuvante por lo que no sabemos a día de hoy cuál es la mejor estrategia. La elección de uno u otro va a depender de disponibilidad de los mismos en cada centro, de sus preferencias personales y de si existen factores que contraindiquen en su caso concreto una u otra opción.

En ocasiones, puede haber pacientes que tengan tras el diagnóstico de melanoma afectación en los ganglios que se detecta ANTES de una cirugía (a diferencia de cuando se detecta con un ganglio centinela). En esta situación, en nuestro país sigue siendo estándar el tratamiento con cirugía seguido de la adyuvancia arriba descrita. No obstante, esta estrategia, que se denomina NEOADYUVANCIA, todavía no ha demostrado que los pacientes vivan MÁS tiempo que los que hacen la cirugía primero y la inmunoterapia después (adyuvancia).

Tratamientos para Metástasis de Melanoma

Ya sea durante el seguimiento clínico o con pruebas radiológicas, o ya sea en el diagnóstico inicial (también clínico y con pruebas radiológicas), se puede dar el caso de que se diagnostiquen metástasis, es decir, aparición de lesiones en zonas u órganos del cuerpo a distancia de donde estaba el melanoma originalmente. Estos tratamientos quirúrgicos y/o radioterápicos se utilizan tanto para mejorar la calidad de vida y síntomas que pueda ocasionar el melanoma, como para incluso en algunos casos muy seleccionados, con metástasis pequeñas, accesibles y sobre todo si son únicas (lo que denominamos melanoma oligometastásico) hacer un tratamiento “radical”, es decir, con intención de eliminar la enfermedad.

Por otro lado, y siendo estos los casos más frecuentes, cuando el melanoma produce metástasis que son múltiples, o en múltiples órganos, o en caso en los que siendo únicas no es posible la resección y/o tratamiento con radioterapia, es necesario realizar tratamiento con medicamentos. De nuevo, es importante saber que para los tratamientos descritos nos basamos en las fichas técnicas de los mismos.

Antes de decidir el tratamiento médico para su caso, es importante conocer el estado de la mutación de BRAF de su melanoma. De forma general, un 50% (uno de cada dos) melanomas tienen una mutación en este gen BRAF. Sabemos que los pacientes con melanoma metastásico y mutación en BRAF (y con melanoma estadio III extirpado, ver punto 9) se benefician del tratamiento con terapia dirigida.

La terapia dirigida se basa en medicaciones orales (píldoras o comprimidos, según el medicamento) que bloquean específicamente a BRAF cuando está mutado, y a una proteína relacionada con BRAF que se llama MEK. Cuando se bloquean ambas (cada una con un fármaco específico), el melanoma reduce su tamaño en la mayoría de sus casos y el paciente tiene mejores expectativas de supervivencia que si no se hiciera, o si sólo se bloqueara una de ellas. Son fármacos que se pueden tomar en casa pero que se dispensan en las farmacias de los hospitales.

La inmunoterapia son tratamientos que se administran por vía intravenosa. Para los pacientes que tienen la mutación en BRAF en su melanoma, existe evidencia de que empezar por inmunoterapia es mejor que por terapia dirigida en términos de mayor supervivencia, si bien la elección de uno u otro en el caso de melanoma con mutación en BRAF va a depender de sus preferencias, de la experiencia del centro y de si existen algunas características en usted que contraindiquen de inicio una u otra opción. Nadie ha comparado nivolumab con pembrolizumab, y los resultados de los distintos estudios, si se comparan indirectamente, podemos decir que son equivalentes en eficacia y muy similares en efectos adversos.

Con respecto a la toxicidad, estos fármacos tienen la peculiaridad de que, al activar nuestras propias defensas, estas pueden producir lo que se llama efectos autoinmunes, que pueden suceder en cualquier momento del tratamiento y en cualquier órgano. Al igual que la terapia dirigida, de forma teórica estos tratamientos de inmunoterapia han de mantenerse formalmente de forma indefinida hasta que aparezcan efectos secundarios que impidan mantenerlos, o bien hasta llegado el caso de que la enfermedad empeore. Llegado el caso de que se tenga que suspender por aparición de efectos secundarios graves (por suerte muy infrecuentes, pero posibles), un número significativo de pacientes pueden haber alcanzado un beneficio que se mantiene en el tiempo incluso cuando haya sido necesario tratar con inmunosupresores.

En ocasiones al inicio del tratamiento, puede haber un empeoramiento de la enfermedad. Al igual que con otros tratamientos, esto significa en la mayoría de ocasiones que no está funcionando, pero en un porcentaje pequeño de pacientes (entre un 4 y 10%según los estudios), manteniendo el tratamiento la enfermedad puede mejorar. Es lo que conocemos como “pseudoprogresión”.

El melanoma se cura si se detecta a tiempo. En estadios iniciales, como el melanoma estadio 1, la extirpación quirúrgica puede ser curativa en la mayoría de los casos. Tras la extirpación de un lunar maligno, se realiza un seguimiento clínico y, en función del estadio, puede recomendarse un tratamiento complementario con inmunoterapia para el melanoma o terapias dirigidas.

Gracias a los avances en inmunoterapia, terapias dirigidas y medicina personalizada, el tratamiento del melanoma ha dado un giro radical.

Como ya hemos visto, los pequeños avances, tomados de forma conjunta sí son relevantes. De aquí el lema de la campaña de comunicación que SEOM inició en 2013 En Oncología, cada avance se escribe con mayúsculas.

Tabla Resumen de Tratamientos para Melanoma Metastásico

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