La psoriasis, una enfermedad crónica de la piel, representa una carga física y psicológica significativa para los pacientes, afectando su calidad de vida y productividad. Sin embargo, el panorama de los tratamientos está en constante evolución, ofreciendo nuevas esperanzas para el manejo de esta condición.
Tratamientos Tradicionales y su Evolución
Metotrexato, ciclosporina y acitretina son fármacos orales de larga tradición que se consideran opciones terapéuticas tradicionales para la psoriasis. El metotrexato, aprobado por la FDA en 1972, es uno de los fármacos orales más antiguos y conocidos. Del mismo modo, ciclosporina y acitretina se han utilizado regularmente en el tratamiento desde su aprobación en 1997.
Apremilast, un inhibidor de la fosfodiesterasa 4, fue aprobado en 2014 para la psoriasis en placas moderada o grave y ha demostrado ser eficaz, tolerable y relativamente seguro para los pacientes. Con base en los resultados del ensayo clínico ADVANCE, apremilast fue aprobado por la FDA en 2021 para pacientes con psoriasis en placas leve o moderada, con lo cual es el único agente sistémico oral para la psoriasis leve, moderada o grave.
Durante las primeras 16 semanas, los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir apremilast o placebo, tras lo cual todos recibieron apremilast, 30 mg dos veces al día hasta la semana 32. Los resultados del estudio fueron estadística y clínicamente significativos en la semana 16, ya que más de 21% de los pacientes aleatorizados a apremilast alcanzaron puntuaciones de la Evaluación Global estática por el Médico (sPGA) de 0 o 1 (remisión o casi remisión) con una reducción ≥2 puntos con respecto al valor inicial, en comparación con aproximadamente 4% en el grupo que recibió placebo.
En el grupo asignado a apremilast, la tasa de respuesta en la Evaluación Global estática por el Médico fue significativamente mayor que la de placebo ya en la semana 2. También hubo una reducción ≥75% de la superficie corporal afectada por la psoriasis (respuesta BSA-75), una mayor consecución de BSA ≤3%, y una mejora en la respuesta en la Escala de Valoración Numérica del Prurito en todo el cuerpo (reducción ≥4 puntos respecto al valor inicial; puntuación inicial ≥4) con apremilast en comparación con placebo.
El perfil de efectos secundarios de apremilast en ADVANCE fue similar al observado en otros ensayos clínicos centrados en la psoriasis moderada o grave. SPROUT es un estudio de fase 3 multicéntrico, a doble enmascaramiento y controlado con placebo en el que se evaluó tolerabilidad y eficacia de apremilast en pacientes pediátricos (de 6 a 17 años) con psoriasis en placas moderada o grave.
Nuevos Fármacos Biológicos y su Impacto
Hace no muchos años, el léxico médico se vio invadido por términos complejos para denominar los medicamentos biológicos, proteínas obtenidas por ingeniería genética. Estos fármacos están modificando los tratamientos en dermatología, representando una revolución terapéutica. Su mecanismo de acción es muy específico, bloqueando uniones moleculares o interfiriendo con citocinas concretas en los mecanismos de la inflamación.
Su indicación primordial en dermatología es la psoriasis moderada-grave. Hoy se encuentran autorizadas para el tratamiento de la psoriasis en España tres moléculas: efalizumab (Raptiva®), etanercept (Enbrel®) e infliximab (Remicade®), y en un futuro próximo se espera la aprobación de una cuarta, el adalimumab (Humira®).
Hasta ahora la psoriasis moderada grave se trataba de manera efectiva con fototerapia, metotrexato, ciclosporina o acitretino, de manera escalonada, rotatoria o en otras modalidades, procediendo a un nuevo tratamiento cuando ha fallado el previo o cuando su continuación estaba restringida por la aparición de fenómenos tóxicos. Los inconvenientes de este tratamiento no eran habitualmente la falta de eficacia, sino su toxicidad aguda o acumulativa, sus interacciones medicamentosas o su escaso cumplimiento terapéutico.
El advenimiento de estos fármacos, caros pero eficaces y al menos hasta ahora razonablemente seguros, ha cambiado significativamente la forma de hacer del dermatólogo. Muchos dermatólogos ya tienen experiencia en ellos y conocen las ventajas e inconvenientes de cada uno, su modo de actuación y sus indicaciones y contraindicaciones. Su definitiva colocación en el arsenal terapéutico depende de muchos factores, y no es definitiva.
No es fácil comparar la eficacia de los nuevos fármacos biológicos entre sí ni con las terapias clásicas, debido a las variaciones en la muestra, la duración, el medicamento utilizado, las dosis y la medida de la eficacia a un tiempo determinado. En conjunto y como idea general, puede decirse que los nuevos fármacos son tan eficaces como la terapia clásica a medio plazo, aun cuando los fármacos clásicos, singularmente la ciclosporina, pudieran ser más rápidos que los biológicos, si exceptuamos el infliximab.
Otra singularidad de estos fármacos es la extremada rareza de interacciones farmacológicas. No infrecuentemente los enfermos de psoriasis tienen otras afecciones y están sometidos a diversas medicaciones. El dermatólogo está acostumbrado a valorar la interacción del posible tratamiento con los fármacos administrados al enfermo y eso limita también la utilización de medicamentos clásicos, hecho que no ocurre con los nuevos biológicos.
Secukinumab (Cosentyx®)
Secukinumab (Cosentyx®) ha empezado a prescribirse en España el pasado 2 de noviembre. Se trata de un anticuerpo monoclonal que se ha diseñado para unirse a una citocina del sistema inmunitario llamada interleucina 17A. Esta citocina está implicada en la inflamación y otros procesos del sistema inmunitario que intervienen en la aparición de las lesiones cutáneas y articulares de la psoriasis.
Este medicamento se administra mediante inyección subcutánea en dosis de 300 mg que se administra a la vez en dos inyecciones separadas de 150 mg. La eficacia de este medicamento biológico es superior a los biológicos previos y el porcentaje de pacientes que alcanzan una disminución del PASI del 75% (PASI75) y del 90% (PASI90) es mayor.
Esta mayor eficacia ha hecho que la Agencia Europea del Medicamento (EMA) lo haya aprobado como tratamiento de primera línea cuando un paciente con psoriasis moderada y grave precise un tratamiento sistémico. El perfil de seguridad se consideró adecuado, sin indicios de un aumento de las infecciones graves. De forma similar a otros medicamentos biológicos, los efectos secundarios más frecuentes son un leve aumento de las infecciones de las vías respiratorias superiores (resfriados) y la garganta (nasofaringitis).
Tampoco puede administrarse a pacientes con infecciones activas graves y con infección tuberculosa latente, si no se ha realizado quimioprofilaxis previa.
Deucravacitinib (Sotyktu)
Desde el 1 de marzo está disponible en España para su prescripción deucravacitinib (Sotyktu, de Bristol Myers Squibb). Esta molécula pequeña es el primer medicamento de la clase de los inhibidores de la tirosina quinasa 2 (TYK2), que pertenece a la familia de las janus quinasas (JAK). El resultado más importante de la comparación “indica la superioridad de deucravacitinib al evaluar el PASI75 a la semana 16 de tratamiento”, comprende la dermatóloga.
En cuanto al perfil de seguridad, la reaccion adversa notificada con más frecuencia son las infecciones de las vías respiratorias altas. “El dato más importante sobre la seguridad viene de los ensayos clínicos pivotales, con seguimiento hasta tres años de los pacientes, que indican que con deucravacitinib no aparecen nuevas alertas de seguridad más allá de las ya conocidas por los facultativos que utilizan fármacos sistémicos y biológicos para el tratamiento de la psoriasis”, señala la dermatóloga.
Deucravacitinib, aprobado por la FDA en 2022 para el tratamiento de la psoriasis moderada o grave, actúa como inhibidor selectivo de la tirosina cinasa 2 (TYK 2). Se une a un dominio regulador único de TYK 2. Dos ensayos fundamentales para registro de fase 3 de 52 semanas de duración (POETYK PSO-1 y POETYK PSO-2) demostraron la eficacia y superioridad de deucravacitinib frente a apremilast en pacientes con psoriasis en placas moderada o grave.
En cada estudio se alcanzaron en la semana 16 los criterios principales de valoración de lograr una mejora de 75% o más en la puntuación del Índice de Gravedad y Área de Psoriasis (PASI 75) y en las puntuaciones Evaluación Global estática por el Médico de 0 y 1, y las tasas de respuesta fueron significativamente mayores en el grupo tratado con deucravacitinib en comparación con los grupos que recibieron placebo o apremilast.
Los ensayos POETYK PSO-1 y POETYK PSO-2 revelaron que los cambios medios en los niveles de lípidos desde el inicio hasta la semana 16 fueron mínimos y no clínicamente significativos en todos los grupos. Esto es importante porque la psoriasis en placas se asocia a hipertrigliceridemia y síndrome metabólico, y la frecuencia de la hipertrigliceridemia aumenta con la gravedad de la enfermedad.
Además, no se presentaron efectos adversos relacionados con los lípidos que obligaran a los pacientes a interrumpir el tratamiento con deucravacitinib. Esto se demostró también en el estudio de seguimiento de dos años POETYK PSO-LTE, en el que se examinó la eficacia y la tolerabilidad de deucravacitinib a largo plazo.
Las elevaciones de la alanina aminotransferasa en pacientes tratados con deucravacitinib no fueron graves y ningún paciente interrumpió el tratamiento a consecuencia de ello. La información para prescripción indica el requisito de una evaluación de laboratorio para el cribado de la tuberculosis antes del inicio del fármaco, así como la evaluación periódica de los triglicéridos conforme a las guías clínicas.
Bristol Myers Squibb (BMS) ha presentado datos de eficacia y seguridad de deucravacitinib como tratamiento innovador para la psoriasis, durante el 9º Congreso de Psoriasis, organizado por la Academia Española de Dermatología y Venereología (AEDV). Su llegada ha supuesto un gran avance en nuevos tratamientos orales para personas con psoriasis en placas de moderada a grave, sobre todo para los pacientes que no están satisfechos con tratamientos tópicos y convencionales.
Este tratamiento para la psoriasis actúa de manera selectiva y bloquea el exceso de las señales de tirosina quinasa 2 (TYK2), una de las moléculas del sistema inmunitario que tiene una función principal pasando señales a lo largo del cuerpo. Su mecanismo de acción es único y ha demostrado un adecuado perfil de seguridad, eficacia y tolerabilidad, lo que representa un nuevo estándar potencial de tratamiento oral.
Según los datos de una encuesta impulsada por BMS y realizada a 850 pacientes en las que se han identificado las necesidades y preferencias de los mismos, también existen dos necesidades prioritarias. Por un lado, el 60% de los encuestados considera determinante mejorar y agilizar el acceso al dermatólogo tras el paso por la atención primaria.
| Estudio | PASI 75 | Evaluación Global estática por el Médico de 0 o 1 |
|---|---|---|
| POETYK PSO-1 (Deucravacitinib) | 58,4% | 53,6% |
| POETYK PSO-1 (Placebo) | 12,7% | 7,2% |
| POETYK PSO-1 (Apremilast) | 35,1% | 32,1% |
| POETYK PSO-2 (Deucravacitinib) | 53,0% | 49,5% |
| POETYK PSO-2 (Placebo) | 9,4% | 8,6% |
| POETYK PSO-2 (Apremilast) | 39,8% | 33,9% |
Zasocitinib (TAK-279)
Takeda ha anunciado resultados positivos de dos estudios de fase 3 con zasocitinib (TAK-279), un inhibidor oral de la tirosina quinasa 2 (TYK2) de nueva generación. Los estudios demostraron la superioridad de zasocitinib frente a placebo en los objetivos coprimarios, el sPGA 0/1 y el PASI 75 en la semana 16, observándose una tasa de respuesta PASI 75 significativamente mayor ya desde la semana 4 y con un incremento continuo hasta la semana 24.
Asimismo, los estudios alcanzaron los 44 objetivos secundarios jerarquizados, incluidos el PASI 90, PASI 100 y sPGA 0 frente a placebo y a apremilast, lo que pone de manifiesto el potencial de un cómodo comprimido al día para lograr una piel completamente aclarada en los pacientes con PsO.
Zasocitinib fue, en general, bien tolerado. El perfil de seguridad y tolerabilidad observado en los estudios de fase 3 fue consistente con el de estudios previos, incluido el estudio fase 2b en psoriasis en placas. Los acontecimientos adversos más frecuentes hasta la semana 24 fueron infección del tracto respiratorio superior, nasofaringitis y acné, sin identificarse nuevas señales de seguridad.
Takeda tiene previsto comunicar los resultados en próximos congresos médicos y planea presentar solicitudes de autorización de comercialización (New Drug Application) ante la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) y otras autoridades reguladoras a partir del ejercicio fiscal 2026.
Zasocitinib también se está evaluando en un estudio comparativo directo frente a deucravacitinib en psoriasis en placas, en estudios de fase 3 en artritis psoriásica y en estudios de fase 2 en enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, entre otras indicaciones.
JNJ-2113 (Icotrokinra)
Aprueban un nuevo tratamiento contra la psoriasis
A medida que se amplía el arsenal de tratamientos contra la psoriasis, los fármacos orales en fase de desarrollo adquieren cada vez más protagonismo. JNJ-2113 es el primer inhibidor oral peptídico de la interleucina-23 (IL-23) que actúa selectivamente sobre la vía de señalización de esta, fundamental en la patogenia de la psoriasis.
FRONTIER 1 fue un ensayo clínico de fase 2b de 24 semanas de duración diseñado para comprobar la tolerabilidad y la eficacia de JNJ-2113 en pacientes con psoriasis moderada o grave. En el estudio, multicéntrico, a doble enmascaramiento y controlado con placebo, se aleatorizó a pacientes adultos a seis grupos de tratamiento: 25 mg al día, 25 mg dos veces al día, 50 mg al día, 100 mg al día, 100 mg dos veces al día y placebo.
Según los datos presentados en el Congreso Mundial de Dermatología de 2023, el criterio principal de valoración de PASI 75 se alcanzó en la semana 16 y un porcentaje significativamente mayor de pacientes en cada uno de los grupos tratados con JNJ-2113 alcanzó este resultado (37,25% a 78,6%, dependiendo de la dosis) en comparación con el grupo placebo (9,3%). Los resultados de PASI 90 y PASI 100 fueron igualmente positivos.
Johnson & Johnson anuncia datos de icotrokinra (JNJ-2113) procedentes de su programa clínico integral fase 3 y el inicio del primer estudio comparativo en psoriasis en placas que busca demostrar la superioridad de un tratamiento oral, icotrokinra, en comparación con un medicamento biológico inyectable, ustekinumab.
Se informó de una mejora continua del aclaramiento cutáneo en la semana 24 con un 74% de los pacientes tratados con icotrokinra que lograron una puntuación IGA de 0/1, y un 65% que alcanzaron una respuesta PASI de 90. En la semana 24, casi la mitad de los sujetos tratados con icotrokinra consiguieron una piel completamente aclarada o una IGA 0, y el 40% una respuesta PASI 100.
Además, los resultados principales muestran que los estudios fase 3 ICONIC-ADVANCE 1 y 2 cumplieron con sus criterios de valoración coprincipales de puntuación IGA 0/1 y PASI 90 frente a placebo en la semana 16.
El agente experimental icotrokinra es el primer péptido dirigido de administración oral diseñado para bloquear selectivamente el receptor de la IL-23, que sustenta la respuesta inflamatoria en la psoriasis en placas de moderada a grave y en la colitis ulcerosa (CU).
EDP1815
El EDP1815 se está investigando para el tratamiento de la psoriasis leve o moderada. El EDP1815 es una bacteria intestinal no viva que reside en el intestino delgado de los seres humanos y actúa como agente antiinflamatorio.
Se realizó un ensayo de fase 2 multicéntrico, a doble enmascaramiento, controlado con placebo y con dosis variables para evaluar su eficacia y tolerabilidad frente a placebo en pacientes con psoriasis leve o moderada, así como para determinar la dosis óptima. Tres cohortes recibieron EDP1815 en forma de cápsulas que debían tomarse diariamente en dosis crecientes. Los resultados del estudio demostraron la eficacia de EDP1815 frente a placebo con una probabilidad de 80% a 90%; las cohortes que recibieron EDP1815 lograron un mayor cambio porcentual medio en PASI en la semana 16.
El Futuro del Tratamiento de la Psoriasis
Es crucial el desarrollo de tratamientos orales de nueva generación que sean eficaces, tolerables e inocuos para tratar el espectro de la enfermedad psoriásica. Estos ofrecen una mayor flexibilidad para satisfacer las preferencias y las necesidades de los pacientes, algo que no siempre pueden ofrecer los biofármacos inyectables.
Estamos en los albores de una nueva época enormemente esperanzadora e ilusionante. Se encuentran en desarrollo más de 20 fármacos en el tratamiento de la psoriasis, muchos de los cuales son biológicos. Además deberíamos ser capaces de establecer, al igual que lo han hecho los reumatólogos, una base de datos de todos los enfermos tratados que nos sirva para disponer de información.
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