Psoriasis y Enfermedad Cardiovascular: Una Relación Compleja

La psoriasis es la enfermedad inflamatoria más frecuente de nuestro medio, con una prevalencia cercana al 3% en Europa.

Por otro lado, la enfermedad cardiovascular es la principal causa de mortalidad en territorio europeo, siendo, además, responsable de una parte muy importante del gasto sanitario generado en nuestro medio.

Algunos estudios han sugerido la posibilidad de un riesgo cardiovascular incrementado en pacientes psoriásicos.

En las últimas décadas, se está concediendo una importancia creciente a la relación entre la psoriasis y diferentes factores de riesgo cardiovascular (síndrome metabólico, obesidad, hipertensión, dislipemia, diabetes mellitus tipo 2) y, en consecuencia, su asociación con la presentación de ECV.

La psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica de la piel asociada a una mayor prevalencia de factores de riesgo cardiovascular, ateromatosis y eventos cardiovasculares futuros. Esta enfermedad ha sido recientemente catalogada como una condición de riesgo cardiovascular por las guías de prevención de la American College of Cardiology y la American Heart Association.

En la mayor parte de los estudios y revisiones publicadas recientemente, se habla de 3 elementos claves en la enfermedad psoriásica, así como de su riesgo cardiovascular: la activación inmune, la disfunción de lipoproteínas y la disfunción adiposa.

Comorbilidad en Psoriasis

La "comorbilidad", también conocida como "morbilidad asociada", es un término utilizado para describir dos o más trastornos o enfermedades que ocurren en la misma persona. Pueden ocurrir al mismo tiempo o uno después del otro. La comorbilidad también implica que hay una interacción entre las dos enfermedades que puede empeorar la evolución de ambas. Las comorbilidades más comunes en psoriasis pueden ser:

• Enfermedad cardiovascular (ECV)
• Obesidad
• Diabetes mellitus
• Hipertensión arterial
• Dislipemia
• Síndrome metabólico
• Hígado graso
• Enfermedad inflamatoria intestinal
• Ansiedad/depresión

La psoriasis, además de afectar al bienestar físico, puede afectar a todas las facetas de la calidad de vida (trabajo, familia, relaciones sexuales, bienestar emocional, etc.) con profundas implicaciones psicosociales. La psoriasis puede tener un efecto negativo en la imagen que el paciente tiene de sí mismo, su autoestima y estabilidad emocional. Los pacientes con psoriasis frecuentemente presentan ansiedad y/o depresión y califican el impacto psicosocial como uno de los peores aspectos de la enfermedad, no siempre es proporcional o viene determinado por la gravedad de la psoriasis.

Aumento de la incidencia de factores de riesgo cardiovascular

Supone una forma indirecta de daño, pues no está relacionado directamente con la enfermedad psoriásica; sin embargo, como ya se ha mencionado antes, los pacientes con psoriasis tienen una presencia incrementada de factores de riesgo cardiovascular tradicionales como hipertensión, tabaquismo, obesidad, dislipemia o diabetes.

Patogenia de la Psoriasis y su Relación con el Riesgo Cardiovascular

Como sabemos, en el eje central de la psoriasis se encuentra la activación mediante interleucina-23 (IL-23), de linfocitos T helper 17 (Th17) y la liberación posterior de IL-17. Actualmente se conoce el papel proaterogénico de las citoquinas como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la IL-23, mientras que existe controversia, como posteriormente comentaremos, del papel pro- y antiaterogénico de la IL-17.

La activación del TNF-α puede conducir al desarrollo de aterosclerosis, al deterioro de la función cardíaca y afectar el remodelado de las células musculares lisas vasculares.

El papel de la inflamación en el riesgo cardiovascular fue también demostrado mediante el estudio CANTOS (Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcome Study), donde bloqueando la IL-1β mediante canakinumab se disminuía en los pacientes posinfarto agudo de miocardio con riesgo inflamatorio alto (proteína C reactiva de alta sensibilidad o PCR-hs > 2 mg/l) tanto IL-6, PCR-hs como el riesgo de comorbilidades posteriores independientemente del nivel de lípidos en la sangre.

En relación a la disfunción de las lipoproteínas en la psoriasis, sabemos que existe un ratio elevado a favor de las lipoproteínas aterogénicas como la apolipoproteína B frente a otras con mayor efecto antiaterogénico como la apolipoproteína A1. Además, sabemos que los procesos de estrés oxidativo en las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y alta densidad (HDL) disminuyen su funcionalidad, aumentando el acúmulo de grasas en tejidos.

En un trabajo reciente se han descrito mayores niveles de anticuerpos contra apolipoproteínas A, E y HDL en pacientes con psoriasis respecto a sujetos sanos, e incluso niveles mayores en aquellas psoriasis más graves.

Por otro lado, la obesidad es uno de los factores de riesgo cardiovascular más prevalentes en la psoriasis (incluso en la edad pediátrica), y existe aparte una mayor tendencia a ganar peso y a hábitos sedentarios en los pacientes con psoriasis. Actualmente sabemos que el tejido adiposo es un órgano endocrino, que segrega adipocinas y citoquinas con función metabólica pero también inmunológica, promoviendo la activación de la inmunidad celular, la proliferación y la migración de células inflamatorias, así como la secreción de citoquinas proinflamatorias en queratinocitos humanos.

Finalmente, es importante recordar la relación entre el riesgo cardiovascular, la psoriasis y el estrés psicológico. En los pacientes con psoriasis grave existe una mayor actividad neural amigdalar respecto a los pacientes sin psoriasis, lo que se correlaciona con un mayor estrés psicológico crónico. Además, se ha evidenciado que en estos pacientes el tratamiento de la psoriasis también disminuye la actividad neural amigdalar. Otros estudios han correlacionado en los pacientes con psoriasis un mayor riesgo de eventos cardiovasculares mayores y muerte por estos eventos en aquellos que sufrían depresión.

Tabla 1: Cribado de factores de riesgo cardiovascular

Además de una correcta historia clínica personal y familiar completa (haciendo hincapié en hábitos tóxicos y antecedentes de eventos cardiovasculares mayores) es necesario el cribado de los diferentes factores de riesgo cardiovascular (tabla 1), así como de síndrome metabólico (tabla 2).

Efecto de la terapia biológica en los eventos cardiovasculares

La terapia biológica ha supuesto hoy en día un antes y un después en el manejo del paciente con psoriasis, tanto por su mayor eficacia y rapidez de acción como también por su mejor perfil de seguridad. En este sentido, como se ha mencionado previamente, existe una mayor frecuencia de factores de riesgo cardiovascular y eventos cardiovasculares mayores en los pacientes con psoriasis respecto a la población general, y aparte, parece que la gravedad de la psoriasis hace que esta prevalencia sea incluso mayor.

Teniendo en cuenta que la enfermedad psoriásica y los procesos de ateromatosis comparten mecanismos patogénicos comunes, se ha postulado el beneficio que podría producir el tratamiento de la psoriasis en el perfil cardiovascular de estos pacientes.

Entre los trabajos recientes que evalúan este efecto es destacable un estudio de cohortes prospectivo (n = 5468) publicado por el BADBIR (base de datos británica) donde no se encuentran diferencias estadísticamente significativas en la presencia de eventos cardiovasculares entre los pacientes tratados con distintos fármacos biológicos (etanercept, adalimumab y ustekinumab) así como respecto a metotrexato con un periodo de seguimiento medio de 2 años. En el caso de los nuevos bloqueadores de IL-23p19, actualmente disponemos de estudios de seguridad que no encuentran un mayor riesgo de eventos cardiovasculares mayores en los pacientes tratados con estas terapias.

En relación al uso de la terapia biosimilar, creemos que al comportarse de una forma equivalente a su fármaco de referencia, este tipo de tratamiento no supondrá un aumento de los eventos cardiovasculares mayores, aunque actualmente no existe suficiente evidencia para confirmarlo.

Métodos diagnósticos de riesgo cardiovascular subclínico

Es importante destacar el papel del screening cardiovascular en el manejo actual del paciente con psoriasis por su repercusión en el pronóstico de estos pacientes.

En relación a nuevos métodos diagnósticos de riesgo cardiovascular subclínico en la psoriasis, es interesante mencionar que últimamente se está dando mucho valor a las pruebas no invasivas por su menor riesgo en los pacientes con psoriasis, donde el perfil habitual es de individuos con una comorbilidad importante asociada. Se ha descrito recientemente el grosor de la pared aórtica mediante la resonancia magnética nuclear (RMN) como un factor predictor de riesgo cardiovascular y se ha descrito su aumento en los pacientes con psoriasis moderada-grave respecto a la psoriasis leve, equiparable al aumento de captación de 18-fluorodesoxiglucosa (FDG) por tomografía por emisión de positrones y tomografía computarizada (PET/TC) en la aorta. En esta población, el tratamiento de la psoriasis disminuyó el grosor aórtico por RMN.

Existe hoy en día suficiente evidencia como para confirmar que hay una mayor prevalencia de ateromatosis carotídea en los pacientes con psoriasis (sobre todo en casos más graves). Igualmente, parece que el uso único de la ecografía carotídea infraestimaría el riesgo cardiovascular en los pacientes con psoriasis y ya se ha publicado un estudio de prevalencia de ateromatosis femoral en los pacientes con psoriasis, que complementaría la valoración de riesgo cardiovascular, ratificando su mayor prevalencia en los pacientes con psoriasis respecto a los controles.

El efecto que podría tener la terapia biológica en los fenómenos de ateromatosis no se encuentra actualmente bien estudiado y existen datos contradictorios. Por un lado, existen trabajos donde la terapia biológica presenta una reducción de placas de ateroma, incluso coronarias. Sin embargo, en otros trabajos no se objetiva una mejoría en las placas de ateroma carotídeas, tanto con el uso de terapia inhibidora del TNF-α como con ustekinumab, ixekizumab y secukinumab. Creemos que la placa de ateroma es una lesión estable en el tiempo y que seguramente es difícil revertir una lesión ya existente (sobre todo en aquellos casos donde existe calcificación de la misma).

Mediante la ecografía es posible valorar también el tejido adiposo epicárdico en los pacientes con psoriasis. Actualmente se considera un factor de riesgo cardiovascular y es mayor en los pacientes con psoriasis, independientemente del diagnóstico de síndrome metabólico.

De todas formas, parece que la terapia biológica sí que podría revertir los procesos inflamatorios iniciales de la formación de la placa de ateroma. En este sentido, actualmente existe una mayor evidencia de este beneficio cardiovascular en la terapia inhibidora del TNF-α. En modelos murinos con deleción del gen del TNF-α con dieta alta en grasas se ha visto un menor riesgo de ateromatosis. En humanos, se ha objetivado una reducción de inflamación vascular aórtica y pericoronaria por PET/TC similar a la producida por estatinas, disminución de PCR de alta sensibilidad y un menor riesgo de infarto y de recurrencias posteriores en pacientes en tratamiento con terapia biológica inhibidora del TNF-α.

Existe un reciente trabajo donde se presenta una nueva técnica de diagnóstico de inflamación vascular, que consiste en la estimación del índice de atenuación de la grasa perivascular, en este caso coronaria, mediante la angiografía coronaria por TC (método no invasivo y validado). Las diferencias en el índice de atenuación se basan en una diferencia de ratio agua/grasa a favor del agua por el edema secundario a la inflamación. Se realizan mediciones del índice de atenuación de la grasa perivascular al inicio y al año de iniciar la terapia biológica y se evidencia en la segunda valoración una reducción de la inflamación coronaria. Los autores proponen usar esta técnica como método no invasivo de detección de inflamación coronaria, así como para identificar placas inestables en el síndrome coronario agudo y detectar inflamación no asociada a otros factores de riesgo cardiovascular como argumento para intensificar el tratamiento.

Papel de la IL-17

En relación al papel controvertido de la IL-17, en esta publicación nos centraremos en sus efectos vasculares y cardíacos. Sabemos que IL-17 tiene un efecto sinérgico con TNF-α, y además induce la producción de citoquinas proinflamatorias (IL-6), quimiocinas (IL-8, quimiocina-CXC ligando 1 o CXCL1 y CXCL2) y moléculas de adhesión (ICAM1 y VCAM1). Es importante destacar que la IL-17 estimula la producción de colágeno por las células de músculo liso vasculares, lo que sería beneficioso para la estabilización de las placas de ateroma. En el corazón, la IL-17 promueve la apoptosis cardíaca, la proliferación de fibroblastos y el remodelado cardíaco, alterando su funcionalidad y, por lo tanto, tendría un papel cardiotóxico.

El estudio del papel de IL-17 en modelos murinos de ateromatosis presenta datos contradictorios, donde se hipotetiza que las variaciones se deben a los diferentes modelos experimentales, las cepas de ratón o la dieta diseñada. En humanos se sabe que altas concentraciones de IL-17 circulantes se correlacionan con una mayor gravedad y progresión de placas carotídeas, así como también en los pacientes con síndrome coronario agudo, donde se ha llegado a equiparar a parámetros de isquemia como la troponina.

Además, en un estudio se comprobó que la expresión de IL-17 en sangre fue variable en aquellos pacientes con eventos cardiológicos agudos a los que se les realizó una endarterectomía. Así pues, niveles mayores de IL-17 se encontraron en aquellos que presentaban mayor sintomatología y/o placas coronarias complicadas. Igualmente, como resume un artículo de revisión español publicado recientemente, faltan estudios para confirmar el beneficio cardiovascular real del bloqueo de IL-17 en la psoriasis.

Nuevos marcadores

Centrándonos en marcadores de inflamación y riesgo cardiovascular, actualmente podríamos considerar la PCR como nuestro gold standard. Incluso hay publicaciones que comparando los niveles de PCR y LDL encuentran una mayor correlación entre la PCR y un primer evento cardiovascular futuro en comparación con los niveles de LDL en la sangre.

Otros marcadores de inflamación descritos han sido la dimetilarginina asimétrica, el malondialdehído, el ácido úrico y la capacidad antioxidante total. Recientemente se ha descrito el orosomucoide, una proteína de fase aguda producida por el hígado, como nuevo marcador de riesgo cardiovascular en los pacientes con psoriasis. Se ha evidenciado un aumento de esta sustancia en suero en individuos con enfermedades agudas y crónicas en respuesta a la inflamación sistémica.

La excreción en orina en individuos sanos es casi imperceptible pero su excreción urinaria se ha visto aumentada si está asociada a una inflamación sistémica y disfunción endotelial (sobre todo en los pacientes con diabetes mellitus), siendo un método más sensible y no invasivo. En este trabajo se objetivaron niveles mayores de orosomucoide en sangre en los pacientes con psoriasis grave respecto a la psoriasis leve, y un nivel mayor de orosomucoide en orina en psoriasis moderadas respecto a las leves, ambas diferencias de forma estadísticamente significativas. Además, los niveles de orosomucoide en orina se correlacionaron con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular a 10 años usando la escala QRISK®2-2017.

Microbioma y nutrición: nuevas aportaciones

Una dieta adecuada en los pacientes con psoriasis presentaría diversos beneficios. Por un lado, parece ser que dietas bajas en calorías, ricas en frutas y verduras, así como en ácidos grasos insaturados, presentarían un beneficio para estos pacientes, para la mejoría tanto de su afección cutánea como de posibles comorbilidades cardiovasculares asociadas. Por otro lado, la reducción de peso secundaria a la dieta (asociada o no a ejercicio o cambios en estilos de vida) aumentaría la eficacia de las diferentes terapias sistémicas o biológicas para la psoriasis.

Las publicaciones en relación al papel del microbioma en la psoriasis cada vez son más numerosas. Según una reciente revisión, parece ser que la disbiosis de la microbiota intestinal (mediante disfunción de células T reguladoras y activación de linfocitos Th17) puede favorecer el desarrollo de psoriasis en individuos susceptibles genéticamente, así como el desarrollo de diferentes enfermedades cardiovasculares como la diabetes o la obesidad. Igualmente, los mecanismos precisos involucrados necesitan posteriores estudios.

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