Tratamiento con Metotrexato para la Artritis Psoriásica: Una Visión Detallada

El metotrexato es un medicamento ampliamente utilizado para el tratamiento de diversas enfermedades, incluyendo la artritis psoriásica. Se describió como medicamento en 1946 y fue usado por primera vez en el tratamiento de una enfermedad humana en 1948. Inicialmente, se usó como agente quimioterápico en las neoplasias hematológicas (principalmente leucemias).

Posteriormente empezó a utilizarse con buenos resultados por su efecto inmunomodulador y antiinflamatorio en el tratamiento de la psoriasis, la artritis reumatoide y la enfermedad inflamatoria intestinal. En la tabla 1 se recogen las indicaciones actuales del metotrexato.

El metotrexato ha sido el agente terapéutico más utilizado en la modificación del curso de enfermedades inflamatorias crónicas, tanto articulares como intestinales en los últimos 20 años. Las vías de administración utilizadas son la oral, subcutánea (mayor disponibilidad y eficacia) y la intramuscular, actualmente en desuso.

Las guías de práctica clínica muestran preferencia por la vía oral, cambiando a subcutánea en casos de respuesta inadecuada o intolerancia. En la década de los ochenta del pasado siglo se afianzaron los conocimientos de la farmacocinética y seguridad en el manejo del fármaco.

Las directrices para la utilización correcta del metotrexato y la prevención de la toxicidad hepática están bien establecidas desde hace tiempo. Por el contrario, aunque en la década de los noventa del pasado siglo proliferaron las comunicaciones que hacían referencia a la toxicidad pulmonar, no hay consenso en las medidas a realizar en la prevención de la neumonitis.

El metotrexato es un análogo de los folatos. Compite con el ácido folínico y con el folato sérico para penetrar en la célula. Una vez en el interior, la enzima folato-poliglutamasa sintasa transforma al metotrexato en poliglutamatos, metabolitos de larga vida media, causantes de su actividad antifolato y de sus efectos citotóxicos.

Intracelularmente, el metotrexato y sus metabolitos inhiben diferentes enzimas dependientes de folatos (principalmente la dihidrofolato reductasa, enzima que interviene en la síntesis de purinas y pirimidinas, necesarias para la formación de ARN y ADN), así como la conversión de homocisteína a metionina.

Eficacia del Metotrexato en la Artritis Psoriásica

El metotrexato se utiliza en el tratamiento de la psoriasis desde finales de 1950, y sigue siendo uno de los tratamientos más utilizado a largo plazo en la psoriasis de moderada a grave, especialmente si existe una artritis psoriásica acompañante.

Su efectividad en el tratamiento de la psoriasis se descubrió por casualidad en un paciente que estaba siendo tratado con metotrexato por su artritis reumatoide, y en el que se observó que también mejoraban sus lesiones de psoriasis. Desde la aparición del metotrexato se han ido desarrollando nuevos fármacos y sistemas para el tratamiento de la psoriasis, como PUVA, UVB, retinoides, ciclosporina y las nuevas terapias biológicas.

Existen pocos estudios que comparen la eficacia entre todos estos tratamientos. Un estudio reciente publicado en New England Journal of Medicine no encontró diferencias estadísticamente significativas entre el metotrexato y la ciclosporina en el tratamiento de la psoriasis de moderada a grave. Otro estudio en JAMA muestra que el porcentaje de pacientes con psoriasis de moderada a grave que alcanza una mejoría del Psoriasis Area and Severity Index (PASI) superior o igual al 75% es mayor en los pacientes que reciben metotrexato (60%) en comparación con otros tratamientos como la ciclosporina (2,5-3 mg/kg/día), efalizumab (1-2 mg/kg/semana), alefacept y etanercept (25-50 mg/kg/2 veces a la semana).

Por ello, y a pesar del desarrollo y la aparición de nuevos tratamientos biológicos para la psoriasis, el metotrexato sigue teniendo un papel central en el tratamiento de los pacientes con psoriasis grave en Europa.

El mecanismo de acción del metotrexato en la psoriasis es la inhibición competitiva de la enzima intracelular dihidrofolato reductasa y, por tanto, la inhibición de la división celular. Inicialmente se pensó que actuaba inhibiendo el ciclo celular de los queratinocitos, pero en la actualidad se cree que probablemente está más relacionado con los efectos en las células T que en los queratinocitos.

Es poco probable que, a las dosis bajas en las que se utiliza en la psoriasis, tenga un efecto antiproliferativo significativo en los queratinocitos. También tiene una variedad de efectos antiinflamatorios sobre los linfocitos y los neutrófilos que, probablemente, tienen mayor relevancia en su papel terapéutico en la psoriasis.

Mecanismo de acción del Metotrexato

Riesgos y Efectos Secundarios del Metotrexato

La toxicidad del metotrexato es la causa principal para la interrupción del tratamiento. Es importante tener en cuenta que algunos de estos medicamentos no se deben administrar en caso de embarazo ni se deben combinar con el consumo de alcohol.

Las complicaciones gastrointestinales son los efectos adversos más comunes del tratamiento con metotrexato oral a bajas dosis, seguido de la estomatitis, hepatotoxicidad, erupción cutánea, pérdida de cabello, toxicidad pulmonar y hematológica, aunque la pancitopenia es un efecto adverso raro de la terapia oral con bajas dosis. El factor de riesgo más importante para la toxicidad de metotrexato es la disminución de la función renal.

Es más probable que el uso del medicamento inmunosupresor metotrexato para tratar la psoriasis y la artritis psoriásica provoque complicaciones hepáticas graves que el uso del mismo medicamento para tratar la artritis reumatoide, según una investigación de la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania. Los investigadores de Penn sugieren que los médicos controlen de cerca la salud y la condición hepática de sus pacientes que toman metotrexato para el tratamiento de la psoriasis y la artritis psoriásica.

Después de evaluar 20 años de datos de miles de personas con psoriasis, artritis psoriásica y / o artritis reumatoide que también estaban tomando metotrexato, los investigadores observaron que las tasas de cirrosis y daño hepático eran más altas en los usuarios de metotrexato con psoriasis o artritis psoriásica en comparación con el metotrexato usuarios con artritis reumatoide.

"No estamos seguros de por qué las personas con psoriasis y artritis psoriásica tengan mayores tasas de enfermedad hepática cuando toman metotrexato", ha indicado el autor principal Joel M Gelfand, profesor de Dermatología y Epidemiología en Penn. "Las tres condiciones causan inflamación que prepara el escenario para un posible daño hepático. Antes de este estudio, había estudios más pequeños con hallazgos que sugerían que el daño hepático era un posible resultado del uso de metotrexato, pero estaban incompletos debido a problemas como depender de las pruebas de laboratorio y otras medidas de la función hepática, que podrían ser susceptibles a sesgos de prueba, en lugar de que resultados verdaderamente significativos.

"Nuestro equipo alienta a los médicos y pacientes a considerar todos los tratamientos disponibles para la psoriasis y la artritis psoriásica ", ha indicado Gelfand. Los hallazgos del equipo también resuenan en un momento en que hay un mayor enfoque en las disparidades de salud existentes.

"Es preferible tener una amplia gama de opciones farmacéuticas o de tratamiento para los pacientes porque cada paciente es único y puede tener otras afecciones que deben controlar o tener factores de estilo de vida, como intentar concebir un hijo, lo que significaría que un medicamento sobre otro es una mejor opción", ha indicado Gelfand. "Sin embargo, la comunidad médica debe estar consciente de los factores, como el costo, que disuaden a un paciente o proveedor de recetar un tratamiento que realmente se adapte mejor a las necesidades del paciente.

Toxicidad Pulmonar

La toxicidad pulmonar normalmente ocurre después de semanas o meses de tratamiento con metotrexato a dosis bajas, pero también puede ocurrir tras el uso relativamente corto de dosis elevadas por vía intravenosa o intratecal.

En una revisión de la literatura de neumonitis causadas por metotrexato, un 50 % de los casos apareció en pacientes tratados con metotrexato para la artritis reumatoide (2,5-15 mg semanales), un 20 % en pacientes durante el periodo de intensificación en leucemia (20-80 mg semanales) y el resto en pacientes tratados para otras enfermedades malignas (15-1400 mg semanales).

La frecuencia exacta con la que la toxicidad pulmonar asociada a metotrexato aparece es difícil de valorar, ya que muchos estudios han incluido pacientes que estaban recibiendo otros fármacos citotóxicos, pacientes con procesos infecciosos o pacientes con enfermedades subyacentes con afección pleural o pulmonar. Se presenta entre el 0,3 y el 7,5 % de los pacientes recogidos en diferentes series, mayoritariamente pacientes con artritis reumatoide, aunque también se ha observado en enfermos tratados con metotrexato por leucemia, cirrosis biliar primaria, neoplasias sólidas, psoriasis, linfomas, polimiositis y artritis crónica juvenil, entre otras.

Desde la primera descripción en 1969, se han comunicado en la bibliografía anglosajona más de 200 casos en artritis reumatoide. La neumonitis es causa de retirada del fármaco en 1/108 pacientes-año, frente a 1/35 pacientes-año por alteración de la función hepática y 1/58 pacientes-año por causas hematológicas.

La neumonitis aguda puede presentarse en cualquier momento del tratamiento, si bien es mucho más frecuente en el primer año, con independencia de la dosis pautada, el tabaquismo y el sexo del paciente. Como factores de riesgo se han identificado la edad avanzada, manifestaciones extraarticulares de artritis reumatoide, diabetes, hipoalbuminemia y creatinina elevada.

Puede producirse tanto en pacientes en monoterapia como en tratamientos combinados o con antagonistas TNF-α asociado. Se han descrito diversas complicaciones pulmonares en los pacientes tratados con este antifolínico (tabla 2), con diferentes patrones clínicos, radiológicos e histológicos.

Patogenia

Existe común acuerdo en que la hipersensibilidad al fármaco es probablemente el mecanismo patogénico en la neumonitis por metotrexato; sin embargo, también se ha postulado la posibilidad de un efecto tóxico directo sobre el pulmón. A favor del mecanismo de hipersensibilidad están los hallazgos de las biopsias pulmonares, que muestran neumonitis intersticial, bronquiolitis y formación de granulomas; en el lavado broncoalveolar se aprecia una alveolitis linfocitaria, aumento de eosinófilos e incremento del cociente CD4/CD8. La aparición de fiebre, eosinofilia y la respuesta a los corticoides sustentan esta hipótesis.

Algunos autores prefieren considerarlo una reacción de idiosincrasia y no de hipersensibilidad, ya que en algunos casos de neumonitis por metotrexato se ha reintroducido el fármaco tras la resolución del cuadro sin reaparición de la complicación pulmonar.

El efecto tóxico directo del metotrexato se explicaría por la acumulación de este fármaco en el parénquima pulmonar, pero el hecho de que no exista ninguna relación de la neumonitis con la dosis acumulada de metotrexato va en contra de esta hipótesis.

Por último, a favor de una patogenia inmunitaria, se ha detectado un factor inhibidor leucocitario en el suero de pacientes que han desarrollado neumonitis por metotrexato, factor que no tienen los enfermos tratados con metotrexato sin toxicidad pulmonar o en la población control.

Alternativas al Metotrexato

En pacientes con artritis psoriásica activa, la monoterapia con ustekinumab no fue inferior a la terapia combinada de ustekinumab y metotrexato para reducir la actividad de la enfermedad en las articulaciones. El metotrexato agrega toxicidad y coste al tratamiento.

En la semana 24, la Puntuación de Actividad de la Enfermedad-28 articulaciones media fue de 2,9 en el grupo de ustekinumab-placebo frente a 3,1 en el grupo de ustekinumab-metotrexato. La diferencia entre los grupos cumplió el criterio de no inferioridad (estimador estratificado de Mann-Whitney, 0,5426; IC del 95 %, 0,4545-0,6307). Ustekinumab-placebo tampoco fue inferior con respecto a la Puntuación de Actividad de la Enfermedad-28 articulaciones en la semana 52.

Además, los grupos fueron similares en cuanto a las medidas de psoriasis, dactilitis y entesitis, los resultados declarados por el paciente, la permanencia con el tratamiento y la inmunogenicidad. Ustekinumab-placebo y ustekinumab-metotrexato tuvieron tasas comparables de acontecimientos adversos (90 % frente a 87 %) y acontecimientos adversos graves (9 % frente a 9 %).

En un comentario adjunto, la doctora Charlotte E. Gollins y el doctor y reumatólogo William Tillett, ambos del Royal National Hospital for Rheumatic Diseases y de la Universidad de Bath, Reino Unido, escriben: “En general, en el ensayo MUST... se respalda el argumento de que ustekinumab es un tratamiento muy eficaz para la enfermedad articular en pacientes con artritis psoriásica, y que es posible que no se requiera metotrexato de forma rutinaria como medicación concomitante. Este hallazgo será alentador para los pacientes y los médicos, ya que se podría evitar la monitorización adicional y los efectos adversos. No obstante, dado el amplio espectro del fenotipo de la enfermedad en la artritis psoriásica, quedan algunas preguntas con respecto a la abstinencia de metotrexato y la enfermedad extraarticular y, como tal, el metotrexato aún debe valorarse caso por caso".

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