El melanoma representa aproximadamente el 1,5% de los tumores en ambos sexos a nivel mundial. Según estadísticas recientes, el melanoma maligno es la principal causa de muerte por cáncer de piel, con más de 57. 000 casos mortales estimados en 2020 en todo el mundo. Actualmente, en España se diagnostican cada año alrededor de 3.600 casos de los cuales unas 710 personas fallecen. Para 2025, en España se estima un total de 4.336 casos nuevos en varones y 5.072 casos nuevos en mujeres por lo que la cifra total asciende a 9.408 casos estimados, según el informe de SEOM Las cifras del cáncer en España 2025, lo que supone un incremento significativo con respecto a años previos. No obstante, hay que tener en cuenta que estos datos infraestiman la situación real de la patología dado que muchos casos de buen pronóstico no se incluyen en los registros académicos oficiales.
Los tratamientos del melanoma van desde la cirugía a la inmunoterapia. Hasta hace relativamente poco, las opciones de tratamiento para el melanoma eran más reducidas, sobretodo en el caso del melanoma metastásico, donde además ofrecían unos resultados modestos. La supervivencia de los pacientes con melanoma, tanto en la enfermedad temprana como en aquellos con melanomas avanzados, ha mejorado de forma significativa en la última década.
A continuación, exploraremos las diversas opciones de tratamiento disponibles, incluyendo enfoques quirúrgicos, inmunoterapias, terapias dirigidas, y las últimas investigaciones en este campo.
Opciones de Tratamiento para el Melanoma
Existen diversas opciones de tratamiento para el melanoma, cada una con sus propias indicaciones y beneficios:
1. Cirugía
En la mayoría de casos puede realizarse una extirpación simple bajo anestesia local, con cierre directo. En la extirpación del melanoma se recomienda la extirpación de un margen de piel sana alrededor de la lesión de tamaño variable. En algunos casos, el defecto originado en la piel por la extirpación se puede cerrar fácilmente aproximando bordes y el resultado es una cicatriz. Pero cuando no es posible el cierre de esta manera se recurre a injertos o colgajos cutáneos, por lo que la alteración estética es mayor. Consiste en la resección del tumor con márgenes libres. Normalmente se realiza con anestesia local y cierre directo de la herida.
Cuando el espesor de la lesión es superior a 1 mm, o está comprendido entre 0,75 y 1 mm pero se le añaden factores histológicos de mal pronóstico como ulceración o elevado número de mitosis, se recomienda realizar el estudio del ganglio centinela. Los ganglios linfáticos del territorio cutáneo donde se localiza la lesión representan un paso obligado para las células tumorales desde la circulación linfática alrededor del tumor. Está demostrado que la progresión de las metástasis es ordenada a través de los ganglios regionales y que la probabilidad de encontrar una micrometástasis en un ganglio alejado antes que en uno próximo es inferior al 2%. Por ello, se estudia el primer ganglio (ganglio centinela), si éste es negativo no se recomienda la extirpación de los ganglios.
Aquellos pacientes que son sometidos a un vaciamiento ganglionar regional, al haber sido extirpados algunos ganglios linfáticos en determinadas zonas, pueden desarrollar en la evolución posterior una retención de líquidos en la extremidad, llamada linfedema, por debajo de la región ganglionar intervenida (en una pierna si la linfadenectomía se ha practicado en una ingle, en brazo si la linfadenectomía se practicó en axila). La principal secuela es la cosmética.
2. Inmunoterapia
La primera opción basa su racional en una hiperestimulación del propio sistema inmunitario para que el organismo sea capaz de reconocer y de luchar contra las células tumorales. En los últimos años se ha evidenciado que en algunos casos es beneficioso para algunos pacientes añadir tratamientos de tipo inmunológico o terapias biológicas (inhibidores de puntos de control inmunológico, como por ejemplo: ipilimumab, nivolumab y pembrolizumab).
- Ipilimumab: Es un tratamiento inmunoterápico indicado para pacientes con melanoma metastásico no operable.
- Nivolumab y pembrolizumab: Son fármacos inmunoterápicos de nueva generación que también están indicados en pacientes con melanoma metastásico.
La inhibición de CTLA-4 (ipilimumab) y de PD-1 (nivolumab y pembrolizumab) demostraron importantes beneficios clínicos en supervivencia global, con un porcentaje significativo de pacientes con melanoma avanzado alcanzando respuestas mantenidas, incluso tras la suspensión de dichos fármacos. A partir de 2016 se ha producido un cambio en el paradigma de tratamiento de estos pacientes, tras objetivarse beneficios tanto de la supervivencia libre de enfermedad como de la supervivencia global de los pacientes con la inmunoterapia, y, en especial, con los inhibidores de PD-1 nivolumab y pembrolizumab, aprobados por la FDA en 2017 y 2019 respectivamente. Recientemente se han comunicado los datos de seguimiento a largo plazo del ensayo que dio aprobación a la combinación de ipilimumab y nivolumab, destacando que a los 10 años de seguimiento, el 43% de los pacientes en la rama de combinación y el 37% en la rama de nivolumab se encuentran vivos, y el 31% y 23% libres de progresión respectivamente, es decir, sin tratamiento y sin datos de actividad tumoral. En marzo de 2022, la FDA aprueba la combinación de nivolumab y relatlimab-rmbw, un anticuerpo anti-LAG3, en primera línea de tratamiento de melanoma avanzado. A esta aprobación se suma la terapia con linfocitos infiltrantes de tumor (TILs), aprobada por la FDA en febrero de 2024 para pacientes con melanoma avanzado que hubieran progresado a inmunoterapia con anti-PD-1/PD-L1.
3. Terapias Dirigidas
También se están investigando y usando en algunos pacientes el uso de terapias dirigidas. En cambio, la terapia dirigida es un tratamiento oral cuyo racional se basa en el bloqueo específico de las alteraciones genéticas.
Hay personas en las que su tumor puede presentar alguna alteración genética o mutación (mutaciones en BRAF, por ejemplo, siendo las más frecuentes BRAF V600E o V600K). Aproximadamente el 50% de los pacientes con melanoma metastásico presentan una mutación en el gen BRAF. Cuando existe una mutación en este gen, la proteína BRAF está mutada también, lo que provoca que las células se reproduzcan más rápidamente, y se traduce en crecimiento y diseminación del melanoma. Los pacientes con melanoma metastásico que, además, tienen alteración del BRAF (pacientes “BRAF positivo”), tienen generalmente peor pronóstico.
Otra de las vías clave para mejorar el pronóstico de los pacientes con melanoma avanzado ha sido un mejor conocimiento de otras vías moleculares implicadas en la aparición y progresión del melanoma. Aproximadamente el 50% de los pacientes con melanoma tiene mutaciones en BRAF que resultan en una activación de MEK. A día de hoy tres combinaciones de inhibidores de BRAF y MEK (dabrafenib/ trametinib, vemurafenib/cobimetinib y encorafenib/binimetinib) están aprobadas por la FDA y forman parte de la terapia de elección en primera línea en melanoma metastásico BRAF mutado. Con estos tratamientos pueden lograrse respuestas sostenidas en el tiempo aunque el principal problema es la aparición de resistencias.
En la práctica habitual se utilizan sobre todo de entrada en pacientes con elevada carga tumoral o en aquellos que están muy sintomáticos ya que la respuesta se produce de una forma más rápida que a la inmunoterapia.
- Vemurafenib y Dabrafenib: Son fármacos inhibidores del BRAF indicados para el tratamiento de pacientes con melanoma irresecable o metastásico BRAF positivo.
4. Quimioterapia y Radioterapia
La quimioterapia consiste en el uso de fármacos o productos químicos para destruir el cáncer. La quimioterapia se administra en periodos de tiempo previamente establecidos que se denominan ciclos. En general, el melanoma es un tumor con una pobre respuesta a la quimioterapia. La mayoría de estos efectos secundarios, son, en ocasiones, reversibles y desaparecen cuando finaliza el tratamiento. Sin embargo, otros pueden prolongarse durante mucho tiempo e incluso no llegar a desaparecer por completo, como la neuropatía.
Se utiliza una máquina, llamada acelerador linear, que emite radiaciones dirigidas directamente al cáncer. Como consecuencia de la radioterapia, la piel cercana al área tratada puede tomar la apariencia de quemada por el sol, pero esto va desapareciendo gradualmente con el tiempo (aproximadamente de 6 a 12 meses).
Investigaciones Recientes en Melanoma Metastásico Cerebral BRAF Positivo
Los pacientes con este tipo de tumor pueden presentar metástasis cerebral, una enfermedad devastadora, especialmente difícil de tratar. Aunque la supervivencia de los pacientes con melanoma con mutación BRAF V600E/K ha mejorado considerablemente en los últimos años gracias a los tratamientos disponibles con los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICI) y las combinaciones de inhibidores de BRAF y MEK (BRAFi/MEKi), como dabrafenib y encorafenib, y binimetinib y trametinib, respectivamente, no todos los pacientes responden y, muchos acaban desarrollando resistencia a estos tratamientos. Además, es importante destacar que las lesiones metastásicas cerebrales responden mucho peor al tratamiento en comparación con las lesiones extracraneales.
Una investigación publicada en Cancer Research(1), revista de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer (AACR), dirigida por el Dr. Joan Seoane, codirector del Programa de Investigación Preclínica y Traslacional del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), con el apoyo de la Asociación Española Contra el Cáncer, ha demostrado la eficacia del C1a, un potente inhibidor de BRAF que puede atravesar la barrera hematoencefálica y penetrar en el cerebro, consiguiendo mejores resultados en modelos preclínicos que los fármacos utilizados actualmente, por lo que podría constituir una vía de tratamiento eficaz para los pacientes con melanoma metastásico cerebral con mutación BRAF V600E/K.
Manejo terapéutico del melanoma metastásico positivo para la mutación de BRAF
“Nuestras investigaciones han demostrado una actividad sorprendente en modelos metastásicos cerebrales”, afirma Joan Seoane, profesor investigador de ICREA y codirector del Programa de Investigación Preclínica y Traslacional del VHIO. “El C1a logró una exposición más eficaz en el compartimento cerebral y unos resultados superiores en comparación con otros inhibidores de BRAF. Nuestros resultados han respaldado la validación clínica de este nuevo agente en el marco de las terapias existentes, y ya se están reclutando pacientes para un ensayo clínico que analizará este compuesto.
Los tumores con el tiempo acaban adquiriendo resistencia a los tratamientos dirigidos. Con el fin de identificar los mecanismos implicados en la resistencia a C1a, se realizó un análisis transcriptómico de los tumores resistentes y se observó la aparición de un fenotipo inflamatorio que indica una clara implicación del sistema inmunitario. “Estos aportes ayudarán a identificar biomarcadores de respuesta a tratamiento y, en última instancia, a orientar la estratificación de pacientes en los ensayos clínicos”, afirma Ester Bonfill Teixidor, primera coautora de este estudio y miembro del Grupo de Expresión Génica y Cáncer del VHIO, liderado por Joan Seoane. Los resultados mostraron que el C1a también promueve potentes respuestas antitumorales cuando se combina con el anti-PD1 y reduce drásticamente la aparición de recidivas y resistencia al tratamiento con C1a. Este proyecto ha sido financiado principalmente por Loterías y Apuestas del Estado a través de la Asociación Española Contra el Cáncer gracias a su apoyo a la investigación que realiza el Dr.
Seguimiento y Prevención de Recidivas
Para hacer un diagnóstico lo más temprano posible de las posibles recidivas es necesario que los pacientes con melanoma realicen revisiones médicas periódicas.
Conclusión
Sin embargo, es importante saber que el éxito de las terapias dirigidas y de la inmunoterapia no ha sido tan rotundo en el manejo de los pacientes con otro tipo de melanomas como los melanomas de mucosas, el melanoma acral o el melanoma uveal y el desarrollo de fármacos eficaces en el tratamiento de estos tumores continúa siendo una actividad pendiente. Como ya hemos visto, los pequeños avances, tomados de forma conjunta sí son relevantes. De aquí el lema de la campaña de comunicación que SEOM inició en 2013 En Oncología, cada avance se escribe con mayúsculas.
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