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Ubicación de Mauzé-sur-le-Mignon en Francia.
¿Qué es la Hemocromatosis Hereditaria?
La hemocromatosis hereditaria (HH) es una enfermedad hereditaria, autosómica recesiva, que se caracteriza por el depósito excesivo de hierro en el hígado, páncreas, corazón y otros órganos consecuencia de la absorción intestinal excesiva de este metal.
En los órganos donde se acumula este exceso de hierro se producen lesiones responsables de las manifestaciones clínicas (cirrosis hepática, artropatía, insuficiencia cardiaca, arritmias, endocrinopatías, pigmentación de la piel, etc.).
La búsqueda de su causa genética llevó primero al reconocimiento de su relación con el brazo corto del cromosoma 6, con la zona que codifica la molécula del HLA-A3, y más tarde al reconocimiento del gen de la hemocromatosis, el HFE.
En estos enfermos se identificaron inicialmente dos mutaciones en el gen de la HFE, la 845G→A (C282Y) y la sustitución 187G→C (H63D).
La búsqueda de la mutación C282Y en el gen de la HFE en los enfermos con HH del norte de Europa ha mostrado que más del 80% de estos pacientes son homocigotos para esta mutación.
En esos países, algunos de los no homocigotos C282Y son dobles heterocigotos C282Y/H63D.
En estos mismos países, la frecuencia de la mutación C282Y en la población general es de 1 cada 100 habitantes en Irlanda y 1 cada 400 en los Estados Unidos.
En países del sur de Europa, la frecuencia de esta mutación es menor. Por ejemplo, en Grecia no se encuentra ni en 1 de cada 100.000 habitantes.
La Proteína HFE y su Función
La proteína HFE pertenece a la familia de las moléculas de clase 1 de histocompatibilidad HLA. Como ellas, es una glicoproteína de 343 aminoácidos que se sitúa en la membrana plasmática de algunas células.
En la actualidad se admite que esta proteína juega un papel importante en el metabolismo del hierro. Sin embargo, se desconoce el mecanismo exacto por el que actúa.
Experimentos realizados en cultivos de células transfectadas con un plásmido de expresión de la HFE mostraron que disminuía el paso de hierro a las células y su contenido en hierro y ferritina pero aumentaba el número de receptores de la transferrina 1 (TfR1).
Por ello, parecía que la HFE se comportaba como un regulador negativo de la función del TfR1 y como un bloqueante del paso de hierro a las células.
Se indicó que la HFE compite con la transferrina (Tf) en su unión con el TfR1.
Se han propuesto dos mecanismos por los que la HFE regula la absorción intestinal de hierro. Uno de ellos se relacióna con el papel que se asigna a las células de las criptas duodenales como sensoras del contenido corporal de hierro.
El TfR2 y la HFE facilitan el paso de hierro a los hepatocitos y este sería el responsable de la inducción de la hepcidina.
Mutaciones y su Impacto
La mutación C282Y supone la sustitución de la cisteína 282 por una tirosina. Ello causa una grave distorsión estructural de la molécula HFE.
La ausencia de esta proteína puede provocar el aumento de la absorción intestinal de hierro por cualquiera de los dos mecanismos menciónados: a) su ausencia en la membrana basal de las células de las criptas duodenales impide el paso de hierro a esas células.
La carencia de hierro en estas determina que maduren aumentando las proteínas transportadoras de hierro y favoreciendo la absorción intestinal de este metal; y b) igualmente, la falta de HFE determina que disminuya la formación de hepcidina en el hígado y, en consecuencia, que aumente la absorción intestinal de hierro.
La mutación H63D es muy frecuente en Europa, particularmente en España. Se calcula que el 22% de la población europea es heterocigoto para esta mutación, el 2% homocigoto y otro 2% doble heterocigoto en combinación con la C282Y.
Es una mutación, incluso en estado homocigoto, que tiene escasa repercusión sobre la homeostasis del hierro. Sólo los pacientes con C282Y/H63D pueden presentar sobrecargas patológicas de hierro.
Aunque durante los últimos años se han descrito otras muchas mutaciones en el gen HFE, la significación clínica de estas es dudosa. La más frecuente es la S65C, que puede originar cierto grado de siderosis cuando se asocia con la C282Y, en especial si al mismo tiempo existe abuso alcohólico o algún otro factor que favorezca la sobrecarga de hierro.
A pesar del mejor conocimiento que actualmente tenemos de la HFE, aún hay numerosos pacientes en quienes la sobrecarga de hierro queda sin explicar. Esto es particularmente frecuente en el sur de Italia, donde hasta el 40% de los enfermos con HH carecen de esas mutaciones.
En otros países donde la población no es de origen europeo (Asia, África, etc.), la frecuencia de la mutación C282Y es excepciónal. Por esta razón se ha considerado que deben existir otros factores genéticos, además de los relaciónados con el HFE, que influyen en la aparición de la HH en países donde la población no es de origen celta.
Hemocromatosis Juvenil (HJ)
En 1932, Bezançon y cols. describieron en Francia el caso de un joven de 20 años que presentaba cirrosis hepática, infantilismo, insuficiencias endocrinas múltiples y que murió por insuficiencia cardiaca.
En la actualidad se admite la existencia de una forma rara, grave, de hemocromatosis hereditaria que afecta a niños o adultos jóvenes, de menos de 30 años, de ambos sexos.
Se presenta en sujetos de raza caucásica y procedencia europea y se caracteriza clínicamente por que los pacientes presentan hipogonadismo hipogonadotropo, cardiomiopatía, hepatomegalia, cirrosis hepática y pigmentación melánica de la piel.
Estos enfermos también pueden presentar hipotiroidismo con respuesta reducida a la TRH, insuficiencia suprarrenal y descenso de la prolactina y de la hormona de crecimiento.
A esta forma de hemocromatosis se la ha denominado hemocromatosis juvenil (HJ) o hemocromatosis hereditaria del tipo II. Está originada por una sobrecarga de hierro secundaria a una excesiva absorción intestinal de hierro (1-4 mg/día).
El trastorno se hereda de forma autonómica recesiva y no está relaciónada con el gen HFE del receptor 2 de la transferrina o de la ferroportina.
En la actualidad se sabe que bajo un mismo fenotipo se ocultan defectos genéticos diferentes. En la mayoría de los casos, la HJ está ligada al cromosoma 1q, es lo que se ha denominado hemocromatosis tipo IIa.
Hepcidina y su Rol
Hepcidina (hepatic bactericidal protein). Esta es un pequeño péptido de 25 aminoácidos que posee propiedades antimicrobianas y que es producida por los hepatocitos en respuesta a la inflamación, a la sobrecarga de hierro y a la interleuquina 6 y disminuye en la hipoxia o cuando aumentan las necesidades de la eritropoyesis.
Su función es la de impedir el paso de hierro a través de las células intestinales y la salida del que almacenan los macrófagos.
Nicolas y cols. hepcidina interactúa con el complejo transferrina-receptor de transferrina-proteína HFE de las células entéricas de las criptas duodenales favoreciendo la entrada de hierro a través de la pared basal de esas células.
Consecuencia de ello es que estas células ricas en hierro maduran a enterocitos reprimiendo la expresión de las proteínas implicadas en la absorción intestinal de hierro.
Por el contrario, Frazer y Anderson han propuesto como mecanismo alternativo un efecto directo sobre las proteínas implicadas en el paso del hierro a través de los enterocitos.
En este sentido se ha comprobado que la hepcidina se une a la ferroportina 1 de los enterocitos maduros del duodeno, la internaliza y la inactiva.
Cualquiera que sea el mecanismo de actuación de la hepcidina, su ausencia favorece la absorción intestinal de hierro y la salida del que se encuentra retenido en las células del sistema retículo endotelial (SRE).
Esto es lo que se encuentra en todas las situaciones en las que esta hormona hepática está disminuida (dieta pobre en hierro, hemorragia, hipoxia, hemocromatosis de los tipos I, II III, etc).
Por el contrario, su aumento (inflamaciones, infecciones, sobrecargas exógenas de hierro, adenomatosis hepática, etc.) se sigue de un descenso de la absorción intestinal de hierro y de la retención de este en las células del SER.
En algunos pacientes con HJ se han hallado diversas mutaciones en el gen HAMP.
Hemojuvelina y su relación con la Hepcidina
En la mayoría de los pacientes con HJ, el trastorno está ligado al cromosoma 1q, pero el gen responsable ha permanecido desconocido hasta muy recientemente.
En 2004, Papanikolaou y cols. publicaron los resultados de un estudio exhaustivo del cromosoma 1q y descubrieron un locus de función previamente desconocida, el LOC148738, que estaba relaciónado con la HJ.
El gen responsable fue inicialmente denominado HFE2 y, más recientemente, HJV.
hemojuvelina es una proteína moduladora de la hepcidina, de manera que los descensos o la inactividad de la primera se traducen en descensos de la última.
Desde la primera descripción realizada por Papanikolaou y cols., otros muchos autores han confirmado la presencia de la mutación 959G→T (G320V) en los pacientes con HH tipo IIa y han hallado algunas otras.
Representación de la hemocromatosis y su impacto en los órganos.
Diagnóstico y Tratamiento
Los enfermos deben ser diagnosticados y tratados cuando la enfermedad no esté aún muy avanzada. Al igual que en la HH ligada a la HFE, el tratamiento se basa principalmente en un programa intenso de sangrías periódicas.
Incluso en presencia de cardiopatía e insuficiencia cardiaca y arritmias, se puede lograr la recuperación de los enfermos con este tratamiento.
La combinación de sangrías con desferrioxamina puede ser útil cuando la cardiomiopatía es grave y pone en riesgo la vida del enfermo.
Se han publicado casos en los que el trasplante cardiaco fue salvador.
Como se pudiera esperar, el contenido hepático en hierro disminuye claramente con las sangrías y en algunos casos se ha comprobado que también disminuye o desaparece la fibrosis.
Exceso de hierro en la sangre | Noticias de Salud
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