Cada vez más centros médico-estéticos comienzan a ofrecer tratamientos con exosomas, especialmente para rejuvenecimiento facial y tratamiento de la alopecia, generalmente con publicidades prometedoras de excelentes resultados sin las necesarias evidencias. Sin embargo, la investigación clínica de estas vesículas extracelulares (VE) en medicina regenerativa y antienvejecimiento puede tener interés, pues existen razones para pensar que podrían ser eficaces en rejuvenecer la piel y reparar lesiones cutáneas.
La hialuronidasa (HA) es una enzima que actúa como factor de separación o factor de difusión, actuando sobre componentes de la matriz extracelular, como el AH a nivel del enlace glucosídico β 1,4, aumentando la proporción de agua libre en los tejidos donde actúa. En este artículo, exploraremos en detalle las indicaciones, aplicaciones, situación legal en España y recomendaciones de uso de la hialuronidasa en medicina estética.
HIALURONIDASA (disolver relleno) - ¿ARRUINA EL ROSTRO?
Descripción y Clasificación de la Hialuronidasa
La hialuronidasa es una enzima que rompe las unidades de disacáridos del ácido hialurónico. Esto conlleva una disminución de la viscosidad, aumentando la permeabilidad del tejido conectivo.
Las hialuronidasas se encuentran distribuidas por todo el reino animal. En 1828, Duran-Reynals observó que el extracto de testículo de mamíferos y otros tejidos contenían un “factor de difusión” que facilitaba la propagación de colorantes y vacunas antivirales inyectadas subcutáneamente, aunque fue Karl Meyer quién introdujo el término hialuronidasa para englobar a los enzimas que degradan el AH, clasificándola en tres grupos basándose en los análisis bioquímicos y en los productos finales de la degradación.
- Grupo 1: Hialuronidasas de mamíferos. Son hidrolasas ampliamente estudiadas, procedentes de testículos de mamíferos, como la PH‑20 que está localizada en la superficie del espermatozoide y en el acrosoma para facilitar su entrada a través de la matriz extracelular y la membrana pelúcida del óvulo, lo que permite la fertilización.
- Grupo 2: Hialuronidasas de venenos animales. Se han detectado en el veneno de serpientes, abejas, pez piedra, escorpiones, arañas, lagartos, avispas y orugas, principalmente. Estas hialuronidasas facilitan la difusión de las toxinas que contiene el veneno facilitando su paso a la circulación sistémica.
- Grupo 3: Hialuronidasas microbianas. Son liasas que actúan como factor de virulencia implicadas en la patogenia y la progresión de la infección. La degradación de la matriz extracelular favorece la invasión de patógenos y la difusión de sus toxinas.
Mecanismo de Acción
La acción de la HA administrada subcutáneamente es puramente local y de efecto inmediato. Actúa por hidrólisis, rompiendo el enlace glicosídico entre la N‑acetil glucosamina y el ácido glucurónico (Figura 1). También rompe otros mucopolisacáridos ácidos de la matriz extracelular, como la condroitina y el dermatán sulfato. Se inactiva a un pH superior a 7,5 o por debajo de 4 y a temperaturas por encima de 50 grados Celsius. Tras su infiltración subcutánea se descompone por la acción de tripsinas y pepsinas.
Figura 1. La acción de la hialuronidasa tiene lugar sobre el enlace glucosídico β 1,4 que une la N‑acetil glucosamina con el ácido glucurónico.
La HA es eliminada en un periodo breve, de 1 a 3 horas tras su infiltración; sin embargo, a las 24 horas de su administración el restablecimiento de la matriz extracelular es aún incompleto, en relación inversamente proporcional a la dosis administrada. Se considera que a las 48 horas la reconstitución de la barrera dérmica es total.
Inhibidores de la Hialuronidasa
La heparina inhibe la actividad de la HA de forma no competitiva. Algunos fármacos antiinflamatorios como los salicilatos, la indometacina y la dexametasona también poseen una actividad antihialuronidasa, mientras que diferentes fármacos antialérgicos como el cromoglicato disódico y el aurotiomalato sódico inhiben completamente la actividad de las hialuronidasas presentes en venenos animales. Por último, cabe añadir también como inhibidores el chitosán, el dicumarol, determinados flavonoides, la vitamina C, el condroitín sulfato, el heparán sulfato, dermatán sulfato, la furosemida, las benzodiacepinas y la fenitoína entre otros. Estos compuestos, por tanto, son incompatibles con la administración de la HA.
Hialuronidasas Disponibles Más Habituales
Las hialuronidasas actualmente comercializadas pueden ser de origen bovino, ovino o recombinante humana. Las que siguen están entre las más utilizadas.
- Hylase DESSAU (Riemser Arzneimittel AG Greifswald - Insel Riems, Germany). Presentaciones de 150, 300 y 1.500 unidades de enzima (UE) en polvo (gelatina hidrolizada) para reconstituir con agua para inyección o con anestésicos locales. Es de origen bovino.
- Amphadase solución para inyección, 150 UE/ml (Amphastar Pharmaceuticals Inc, Rancho Cucamonga, CA, USA. Es de origen bovino.
- Hylenex recombinant (Baxter Healthcare Corporation y Halozyme Therapeutics, Inc). Solución para inyección, 150 UE/ml. Origen recombinante humano.
- Vitrase (Isthar Pharmaceuticals): Solución para inyección, 200 UE/ml. 1.500 UE en polvo. De origen ovino.
Es importante recordar que para garantizar la calidad constante de la enzima se debe conservar a una temperatura constante de entre 2 y 8° C.
Situación Legal en España
En este momento no existe ninguna HA comercializada en España por lo que se debe importar como medicamento extranjero. El medicamento de referencia es el Hyalase.
El procedimiento para conseguir estos medicamentos está regulado en el Real Decreto 1015/2009, de 19 de junio (BOE nº 174, capítulo 4, Medicamentos no autorizados en España). Se debe realizar mediante solicitud de acceso para presentar a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), a través de las consejerías de sanidad o centros designados por éstas, acompañado de la siguiente documentación:
- Prescripción facultativa del medicamento acompañada de un informe clínico que motive la necesidad del tratamiento para el paciente y especifique la duración estimada del mismo.
- Número de envases requeridos.
- Documentación científica que sustente el uso del medicamento para la indicación terapéutica solicitada si ésta difiere de la recogida en la ficha técnica del país de origen.
Indicaciones Autorizadas
Las indicaciones autorizadas existen para la oftalmología con la finalidad de optimizar la anestesia en procedimientos oftalmológicos; en oncología para reducir la toxicidad en la extravasación de citostáticos; en anestesiología, como coadyuvante anestésico; en medicina general, para la deshidratación infantil y geriátrica; en radiología para eliminación de contrastes extravasados; en ginecología, caso de la fibrosis intravesical, y en medicina intensiva o traumatología. Sin embargo, estas indicaciones principales pueden variar según la presentación y el país donde se utilice.
Indicaciones en Medicina Estética
Son varias las indicaciones de empleo de la HA en la práctica de la ME.
- Eliminación de depósitos de AH causados por colocación inadecuada, exceso de corrección o corrección de asimetrías. Existe evidencia clínica de que la HA reduce de forma efectiva los depósitos de AH.
- Coadyuvante en el tratamiento de reacciones inflamatorias o granulomatosas crónicas causadas por AH. La incidencia de reacciones retardadas de hipersensibilidad o reacciones nodulares persistentes no son habituales, pero sí son posibles tras la infiltración de AH.
- Prevención de la necrosis tisular causada por embolismo tras la inyección de relleno, debido a la oclusión intraarterial o venosa, o debida a compresión externa de los pasos por el depósito contiguo de AH. Es importante recalcar que, tanto si el problema se debe a la inyección de AH como si se ha inyectado otro tipo de relleno, el tratamiento con HA en el primer caso actúa sobre el relleno de AH, y en el segundo sobre el AH nativo, reduciendo así la presión sobre el componente vascular.
- Eliminación del efecto Tyndall. Este efecto se produce cuando partículas de AH de unos 400 nm de diámetro se han inyectado demasiado superficialmente o en grandes cantidades. Esto provoca una especial dispersión de la luz produciendo una coloración azulada que puede ser visible.
Se han comunicado otras experiencias clínicas no publicadas en las que la HA ayudó a eliminar el edema de los párpados inferiores, ocasionado por depósitos de AH no visibles ni palpables, aunque no haya efecto Tyndall ni ninguna otra sintomatología, salvo un edema persistente de varios meses de evolución, que puede ser de inicio tardío, hasta medio año después del tratamiento. Tras la infiltración con HA la resolución del edema puede lograrse en 24 horas después. Se debe tener en cuenta que estas indicaciones no están recogidas en la ficha técnica.
Contraindicaciones
Se deben extremar las precauciones en pacientes con hipersensibilidad reconocida a la HA o a las proteínas ovinas o bovinas. En el embarazo y la lactancia se evitará el empleo de HA. Igualmente cuando hay infección o tumores en la zona de infiltración. Si se utiliza sobre granulomas, es imperativo descartar infecciones subyacentes para evitar su difusión.
Test de Alergia
Las reacciones alérgicas son muy raras, pero han sido descritas por ejemplo el prurito post-inyección o incluso reacciones anafilácticas. La ficha técnica de las hialuronidasas comercializadas sugiere la posibilidad de realizar un test de alergia. Para ello recomiendan una inyección intradérmica de 3 UE. La reacción positiva consiste en la aparición de una pápula a los cinco minutos, que persiste durante unos 20 a 30 minutos, acompañada de prurito. El eritema no se considera una respuesta positiva.
Recomendaciones de Uso
La dilución recomendada en la mayoría de los estudios publicados es de 150 UE por ml. Teniendo en cuenta que la HA autorizada en España se presenta como polvo para dilución, conteniendo 1.500 UE, la dilución correcta sería hacerla con 10 ml de suero fisiológico. Es mejor emplear una jeringa de 1 ml (150 UE) para poder infiltrar las unidades deseadas con mayor precisión; en 0,1 ml hay 15 UE.
No hay un consenso específico en cuanto a las dosis recomendadas, dosis bajas han mostrado su eficacia. Las reacciones alérgicas se han comunicado en estudios en los que se utilizaron dosis altas; por lo que parece razonable usar dosis bajas y repetir el tratamiento si dicha intervención no ha sido suficiente. De esta forma se reduce el riesgo de reacciones adversas.
| Indicación | Dosis Recomendada | Dilución |
|---|---|---|
| Eliminación de depósitos de AH | Variable (según el tamaño del depósito) | 150 UE/ml |
| Tratamiento de reacciones inflamatorias | Bajas dosis, repetir si es necesario | 150 UE/ml |
| Prevención de necrosis tisular | 30 UE en dermis profunda y tejido subcutáneo | 150 UE/ml |
| Eliminación del efecto Tyndall | 3 - 150 UE (en una o dos sesiones) | 150 UE/ml |
Tabla 1. Resumen de las dosis y diluciones recomendadas para diferentes indicaciones.
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