El melanoma es un tipo de cáncer de piel que se origina en los melanocitos, las células encargadas de producir melanina, el pigmento que da color a la piel. La estadificación del melanoma es crucial para determinar el pronóstico del paciente y guiar las decisiones de tratamiento. En este contexto, el índice mitótico (IM) juega un papel importante, aunque su relevancia ha sido objeto de debate en los últimos años.
La afectación del ganglio centinela (GC) es el factor pronóstico más importante en el melanoma no metastásico. Factores predictores de afectación ganglionar son el índice de Breslow (IBr), la ulceración y el índice mitótico (IM), entre otros.
¿Qué es el Índice Mitótico (IM)?
El índice mitótico es una medida de la proliferación celular en un tumor. Se define como el número de células cancerosas que se encuentran en proceso de división (mitosis) por milímetro cuadrado (mm²) de tejido tumoral. Un IM elevado indica una mayor tasa de crecimiento tumoral y, por lo tanto, un peor pronóstico.
El recuento mitótico (Rate): El número de células cancerosas que se encuentran en el proceso de división cuando un patólogo examina una muestra de tejido por un microscopio.
Importancia Pronóstica del IM
La influencia pronóstica del IM en el melanoma cutáneo se conoce desde los años 50, pero ha sido sobre todo en la última década cuando varios estudios han identificado un IM ≥ 1 mitosis/mm2 como un factor independiente de mal pronóstico.
Existe abundante evidencia del IM como predictor de GC positivo. En melanomas delgados, un estudio europeo multicéntrico (n=4.249, IBr <1mm) encontró que el GC positivo era el factor pronóstico más importante, y que un IM >2 mitosis/mm2 era el único factor predictor de GC positivo.
En pacientes reclasificados a T1a según la AJCC-8 la supervivencia libre de enfermedad (SLE) a 3años fue del 95%; sin embargo, con un IM >3 mitosis/mm2 era del 80%, porcentaje significativamente menor.
Un estudio norteamericano con 17.204 pacientes con melanoma (IBr 0,01-1mm) encontró una relación lineal entre el IM y la afectación del GC. Tras ajustar por factores pronósticos conocidos, aquellos con IM >1 mitosis/mm2 tenían el doble de probabilidad de GC positivo que los <1 mitosis/mm2.
Un reciente estudio europeo que incluyó una amplia cohorte para el diseño (n=3.666) y validación (n=4.227) de un nomograma predictivo de afectación del GC en melanomas con IBr <1mm mostró que la edad, el IBr, el IM >1 mitosis/mm2, la presencia de ulceración, la invasión linfovascular y la regresión >75% eran factores predictivos significativamente asociados.
El valor del IM no se limita a melanomas delgados: un estudio italiano con 1.524 pacientes con melanoma (IBr >1mm) encontró una asociación significativa entre el IM y la afectación del GC. Un IM >1 mitosis/mm2 se asociaba a una peor SLE (HR 1,82; IC95%: 1,02-3,24; p=0,043).
Un estudio español en 141 individuos (IBr promedio: 2,6mm) encontró que ≥2 mitosis/mm2 se asociaron a menores SLE y supervivencia global.
En un amplio estudio norteamericano con 71.235 pacientes con melanoma que utilizó 3puntos de corte para eI IM (0-3, 4-10 y >10 mitosis /mm2) encontró una asociación lineal entre el IM y la supervivencia específica por enfermedad (SEE) en los estadiosI, II y III. En el estadioI la SEE a 5años disminuyó del 98,3% (0-3 mitosis/mm2) al 79,7% (>10 mitosis); en los estadiosII disminuyó del 86,1% (0-3 mitosis) al 72,9% (>10 mitosis/mm2), y en los estadiosIII, del 72,5% (0-3 mitosis/mm2) al 49,7% (>10 mitosis/mm2).
En cuanto a la población infantil y adolescente, en un reciente estudio australiano en menores de 20años (n=156, mediana de IBr 1mm) el IM fue un factor pronóstico superior al IBr, y el único factor pronóstico independiente de supervivencia libre de recurrencia.
Simposio de melanoma cutáneo
El IM en la Estadificación del Melanoma
En diciembre de 2009 se publicó la séptima clasificación de la AJCC para la estadificación del melanoma. Su más destacada aportación fue la sustitución del nivel de invasión de Clark por el índice mitósico (IM) para diferenciar el pronóstico de los melanomas con un índice de Breslow<1mm, los melanomas T1.
En la nueva clasificación se definen como melanomas T1b aquellos melanomas de grosor<1mm que presenten ulceración o un IM ≥ 1 mitosis/mm2.
La octava edición de estadificación del melanoma del American Joint Committee on Cancer (AJCC-8) desestimó al IM como factor predictor por su baja reproductibilidad, con baja correlación intra e interobservador.
Sin embargo, la National Comprehensive Cancer Network (versión 1.2018) sugiere considerar la realización de BSGC en melanomas T1a (<0,8mm, no ulcerados) con >2 mitosis/mm2, especialmente en pacientes jóvenes.
IM y Biopsia Selectiva del Ganglio Centinela (BSGC)
La biopsia selectiva del ganglio centinela (BSGC) es un procedimiento ampliamente aceptado para una correcta estadificación de melanomas de un grosor intermedio o de melanomas delgados con factores de mal pronóstico.
Parece por tanto irrebatible la importancia pronóstica del IM en el melanoma, pero más controvertido es su papel como criterio para realizar la BSGC en todos los melanomas delgados.
Existen pocos trabajos que analicen el resultado de la BSGC en función del IM. Kesmodel et al. revisaron el estado del ganglio centinela en 181 melanomas delgados con fase de crecimiento vertical. El ganglio centinela fue positivo en 9 pacientes (5%), todos ellos presentaban melanomas con un IM ≥ 1 mitosis/mm2 y en 8 de los nueve pacientes el índice de Breslow estaba comprendido entre 0,76-1mm. Los autores sugerían utilizar el IM para estratificar el riesgo de metástasis oculta en el ganglio centinela en melanomas delgados. El riesgo de metástasis oculta en el GC en los melanomas con un IM ≥ 1 mitosis/mm2 y un Breslow ≥ 0,76mm era del 12,3% por lo que en estos casos sería razonable indicar la BSGC.
La gran limitación del estudio anterior es el poco número de ganglios centinelas positivos que se obtuvieron, por lo que debemos interpretar con cautela los resultados.
Sondak et al. revisaron también los factores relacionados con un resultado positivo en la BSGC en 419 pacientes con melanoma. De nuevo, además del índice de Breslow, tanto un IM elevado como una edad menor a 35 años eran factores independientes predictores de un resultado positivo en la BSGC, por lo que los autores recomendaban la realización de la BSGC en pacientes jóvenes si el IM era alto.
Los mismos autores que han elaborado la séptima clasificación de la AJCC admiten que aunque es indudable que el IM aporta información pronóstica, aún no hay suficiente evidencia de cómo utilizar el IM en la predicción del riesgo de micrometástasis en el GC, por lo que recomiendan que se sigan utilizando tanto el índice de Breslow como el nivel de invasión de Clark y la ulceración para indicar la BSGC.
Por el contrario, en la guía de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) ya se utiliza el IM para la indicación de la BSGC. En esta se recomienda realizar la BSGC en aquellos pacientes con melanomas T1b con índice de Breslow superior a 0,5mm si hay ≥ 1 mitosis/mm2 mientras que solo se realizaría si existen 2 o más mitosis/mm2 en aquellos de Breslow menor a 0,5mm.
Algunos patólogos han expresado su preocupación en relación a que si una sola figura mitótica en dermis es suficiente para cambiar la actitud terapéutica en un paciente.
Recomendaciones Actuales
Basados en estos estudios, recomendamos evaluar rigurosamente a pacientes con melanomas delgados e IM elevados, siempre considerando la realización de BSGC.
Recomendamos individualizar el manejo de pacientes con alto IM: considerar la realización de BSGC en individuos con melanomas delgados, y estudios de extensión y seguimiento más estrecho en los casos con melanomas con IBr >1mm.