Metástasis de Melanoma Maligno: Información Detallada

Si está leyendo este documento, es posible que a usted, a alguien de su familia o de su entorno le hayan diagnosticado de un melanoma y quiera buscar más información. El siguiente documento no pretende (ni puede) sustituir a los consejos que sus médicos van a darle en las distintas etapas del diagnóstico y del tratamiento. En este documento intentaremos ayudarle a aclarar los procedimientos, por los cuales, un paciente con melanoma puede necesitar pasar.

¿Qué es un melanoma?

El melanoma es un tumor cuyo origen está en unas células llamadas melanocitos. La gran mayoría de melanomas suceden en la piel expuesta al Sol, ya sea por una exposición continuada (por ejemplo, personas que trabajan al aire libre en zonas de exposición solar, como el campo) o ya sea por exposiciones intermitentes (quemaduras solares en playa, piscina, o cualquier lugar cuando se toma el sol, por ejemplo).

Cuando los daños producidos por esta radiación superan a la capacidad que nuestro propio cuerpo tiene de repararlos, se producen mutaciones en estas células que hacen que pierdan el control de su proliferación (la capacidad de multiplicarse). Si esta proliferación no es detenida por las propias células o si el sistema inmune no es capaz de detectarlas y destruirlas, entonces el melanoma aparece.

¿A cuántas personas afecta? ¿Hay forma de prevenirlo?

Según datos de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), en España se diagnostican al año unos 6.179 casos nuevos al año de melanoma de piel. La mejor prevención es una exposición responsable al sol.

Hay que evitar la exposición prolongada sobre todo en las horas centrales del día, y usar cremas con factor protector alto en las zonas expuestas al sol (sobre todo en verano). Cuánto más clara es la piel, ojos y pelo, más riesgo existe de melanoma. Este riesgo es especialmente alto en personas rubias y pelirrojas.

Sólo un 20-25% de los melanomas surgen de un lunar (nevus) previo, la mayoría aparecen sobre la piel normal. A mayor número de nevus y sobre todo si son de gran tamaño y presentes desde el nacimiento (congénitos) se incrementa el riesgo de melanoma.

Se debe sospechar un melanoma maligno si se detecta:

• A: Asimetría.
• B: Bordes.
• C: Color.
• D: Diámetro.
• E: Evolución.

¿Puede afectar a mi familia?

Un estudio del Grupo Español de Melanoma ha determinado que aproximadamente un 7% de los casos de melanoma tienen algún criterio de riesgo familiar. Ante la presencia de algunos de estos factores de riesgo hereditario, se recomienda la derivación a una unidad de consejo genético oncológico que tenga además acceso a unidades de dermatología especializadas en lesiones pigmentadas.

¿Son todos los melanomas iguales? Tipos y biología molecular básica del melanoma

Existen diferentes tipos de melanoma:

• Melanoma acral: Suelen aparecer en zonas distales del cuerpo, tales como palmas de manos y pies o debajo de las uñas.
• Melanoma de mucosas: Son más raros, se pueden presentar en la mucosa nasal, cavidad orofaríngea, aparato genital, aparato urinario o aparato digestivo.
• Melanoma uveal u ocular: Son muy raros y afectan a la capa interna del ojo (coroides) en la mayoría de casos, siendo más raro que afecte al iris (la zona que da color a los ojos).

El melanoma es un tumor que tiene una gran complejidad molecular, siendo el tumor, o uno de los tumores, con mayor proporción de mutaciones. Estudiar algunas de estas mutaciones es importante a la hora de establecer estrategias de tratamiento, siendo sin lugar a dudas hoy en día fundamental el estudio de la presencia o ausencia de mutaciones en el oncogen BRAF, sobre todo cuando el melanoma se presenta con metástasis (ya sea en ganglios, ya sea en otros órganos).

Entre un 40-50% de los pacientes tienen en su melanoma mutación en BRAF, siendo la más frecuente la mutación BRAF V600E, seguida de la BRAF V600K, las cuales son detectadas por la inmensa mayoría de equipos dedicados a este diagnóstico molecular.

Tengo un informe de anatomía patológica de mi melanoma. ¿Qué significan los distintos apartados?

Una vez que su dermatólogo, tras sospecha de diagnóstico de melanoma ha procedido a una biopsia y esta es positiva para melanoma, existe una información inicial que va a ser importante para los siguientes pasos de lo que denominamos estadificación. De forma resumida, hay 4 estadios posibles del melanoma: I, II, III y IV. La clasificación en cada uno de estos estadios va a depender de tres factores que se denominan TNM.

• Espesor de Breslow: Es la medición de la capacidad invasora en profundidad del melanoma y se mide en milímetros. A mayor índice de Breslow, mayor riesgo de afectación de ganglios y/o de metástasis a distancia. También nos orientará a qué tamaño debe tener una posterior ampliación de márgenes (en una segunda intervención, para estar seguros de que se extirpa todo el melanoma) así como de la necesidad de realizar o no el ganglio centinela.
• Ulceración: Es la presencia o no de erosión en la capa epidérmica.
• Satelitosis microscópicas: Son nidos de células tumorales separados del tumor primario pero que no se pueden detectar con la exploración física.
• Niveles de invasión de Clark: Existen 5 niveles, siendo su interpretación más subjetiva.
• Índice mitótico: Es una medida de la proliferación del melanoma, y se mide por número de mitosis por mm2.

¿Es posible que tenga metástasis?¿Qué pruebas se usan para descartarla?

En los melanomas que son de mejor pronóstico (índice de Breslow menor de 0.8 mm sin ulceración o en melanoma in situ), si la exploración física es normal y no hay síntomas de sospecha de metástasis, habitualmente no es necesario hacer pruebas complementarias.

• Ecografía ganglionar: Para descartar que haya ganglios vecinos sospechosos. Sabemos que si un melanoma produce metástasis fuera de la piel, el sitio más probable por el que empiezan son los ganglios, y el primero en afectarse siguiendo el camino de los vasos linfáticos se llama ganglio centinela.

Si somos capaces de analizar ese ganglio, y este es negativo (es decir, no tiene tumor), podemos establecer con un muy alto grado de seguridad que no hay metástasis en los demás ganglios. Para determinar el ganglio centinela, su dermatólogo, su cirujano y un especialista en medicina nuclear se coordinarán para realizar una inyección de un compuesto radiactivo (que está perfectamente diseñado para ser seguro) en el lugar donde estaba el melanoma.

A veces, cuando el melanoma está en determinadas localizaciones, como por ejemplo en la mitad espalda, esta sustancia puede seguir varios caminos y “marcar” distintos ganglios centinela, por lo que habrá que hacer extirpaciones de ganglios en distintas zonas del cuerpo.

Tengo los resultados del ganglio centinela y éste es negativo

El patólogo habrá analizado al microscopio su ganglio o ganglios centinela, buscando la presencia de células malignas con distintas técnicas. A día de hoy, no está demostrado que sea útil para el paciente hacer otros tratamientos tras la cirugía en estos casos de estadio IA, IB o IIA.

Tengo los resultados del ganglio centinela y éste es positivo

Hasta hace pocos años, cuando a un paciente se detectaba en su ganglio centinela afectación por melanoma, se le ofrecía completar la cirugía con la linfadenectomía. A día de hoy disponemos de mucha información sobre el seguimiento de los pacientes a los que se les ha realizado linfadenectomía y a los que no. Se ha observado que en determinados casos, la ampliación de la cirugía (linfadenectomía) no aporta beneficios adicionales al paciente.

Por ello la decisión de ampliar o no la cirugía requiere la valoración pormenorizada de varias circunstancias. Su equipo médico le asesorará sobre los pros y contras de completar la cirugía posterior al ganglio centinela. Tanto en caso de que se haga linfadenectomía, como si no se realiza, tendremos ya el siguiente paso de la estadificación TNM, en este caso la N.

*Las metástasis en tránsito, satélites o microsatélites, son una forma específica de metástasis del melanoma, que suceden cuando afectan a los vasos linfáticos de la piel antes de llegar al ganglio en el que se detendrían primero.

Ya me han operado y no tengo metástasis después de los distintos estudios. ¿Cuál es mi riesgo de recaer?¿Hay alguna forma de evitarlo?

En nuestro medio tenemos disponible las siguientes opciones, reflejadas en sus fichas técnicas, y que también se utilizan en las personas a las que han diagnosticado metástasis. En el apartado 10 describimos de forma más detallada los distintos fármacos. Es importante saber, tanto para este contexto adyuvante como en el contexto de enfermedad metastásica, que nos basamos en las fichas técnicas de los mismos.

• Inmunoterapia: Actualmente cuentan con evidencia para el tratamiento adyuvante de melanoma estadio III los fármacos anti PD-1 nivolumab y pembrolizumab. Pembrolizumab también cuenta con indicación en ficha técnica para el estadio IIB y IIC. Estos son tratamientos intravenosos, que se administran una vez cada 2, 3 o 4 semanas (dependiendo del fármaco y de la dosis que se elija) hasta completar un año, salvo que haya efectos secundarios que impidan continuarlos o haya una recaída de la enfermedad antes de este año.
• Terapia dirigida: En concreto, dabrafenib+trametinib, dos medicaciones que se toman por vía oral, todos los días a una dosis que le explicarán sus médicos, durante un año, salvo que haya efectos secundarios que impidan continuarlos o haya una recaída de la enfermedad antes de este año.

Nadie ha comparado, en el caso de la mutación de BRAF, la inmunoterapia con la terapia dirigida, en este contexto adyuvante por lo que no sabemos a día de hoy cuál es la mejor estrategia. La elección de uno u otro va a depender de disponibilidad de los mismos en cada centro, de sus preferencias personales y de si existen factores que contraindiquen en su caso concreto una u otra opción.

La radioterapia consiste en sesiones que se administran de forma ambulante, sin precisar ingreso, generalmente una vez al día durante 15-30 minutos (según el grado de complejidad), sin dolor, ni permanencia de la radiación en el cuerpo, por lo que no hay que tener precauciones con niños o mujeres embarazadas.

En ocasiones, puede haber pacientes que tengan tras el diagnóstico de melanoma afectación en los ganglios que se detecta ANTES de una cirugía (a diferencia de cuando se detecta con un ganglio centinela). En esta situación, en nuestro país sigue siendo estándar el tratamiento con cirugía seguido de la adyuvancia arriba descrita.

No obstante, esta estrategia, que se denomina NEOADYUVANCIA, todavía no ha demostrado que los pacientes vivan MÁS tiempo que los que hacen la cirugía primero y la inmunoterapia después (adyuvancia).

Me han diagnosticado de metástasis de melanoma. ¿Cuáles son los tratamientos que puedo recibir?

Inmunoterapia, terapia dirigida y ensayos clínicos. Papel de la radioterapia.

Ya sea durante el seguimiento clínico o con pruebas radiológicas, o ya sea en el diagnóstico inicial (también clínico y con pruebas radiológicas), se puede dar el caso de que se diagnostiquen metástasis, es decir, aparición de lesiones en zonas u órganos del cuerpo a distancia de donde estaba el melanoma originalmente.

Estos tratamientos quirúrgicos y/o radioterápicos se utilizan tanto para mejorar la calidad de vida y síntomas que pueda ocasionar el melanoma, como para incluso en algunos casos muy seleccionados, con metástasis pequeñas, accesibles y sobre todo si son únicas (lo que denominamos melanoma oligometastásico) hacer un tratamiento “radical”, es decir, con intención de eliminar la enfermedad.

Por otro lado, y siendo estos los casos más frecuentes, cuando el melanoma produce metástasis que son múltiples, o en múltiples órganos, o en caso en los que siendo únicas no es posible la resección y/o tratamiento con radioterapia, es necesario realizar tratamiento con medicamentos. De nuevo, es importante saber que para los tratamientos descritos nos basamos en las fichas técnicas de los mismos.

Antes de decidir el tratamiento médico para su caso, es importante conocer el estado de la mutación de BRAF de su melanoma. De forma general, un 50% (uno de cada dos) melanomas tienen una mutación en este gen BRAF.

Sabemos que los pacientes con melanoma metastásico y mutación en BRAF (y con melanoma estadio III extirpado, ver punto 9) se benefician del tratamiento con terapia dirigida. La terapia dirigida se basa en medicaciones orales (píldoras o comprimidos, según el medicamento) que bloquean específicamente a BRAF cuando está mutado, y a una proteína relacionada con BRAF que se llama MEK.

Cuando se bloquean ambas (cada una con un fármaco específico), el melanoma reduce su tamaño en la mayoría de sus casos y el paciente tiene mejores expectativas de supervivencia que si no se hiciera, o si sólo se bloqueara una de ellas. Son fármacos que se pueden tomar en casa pero que se dispensan en las farmacias de los hospitales.

La inmunoterapia son tratamientos que se administran por vía intravenosa. Para los pacientes que tienen la mutación en BRAF en su melanoma, existe evidencia de que empezar por inmunoterapia es mejor que por terapia dirigida en términos de mayor supervivencia, si bien la elección de uno u otro en el caso de melanoma con mutación en BRAF va a depender de sus preferencias, de la experiencia del centro y de si existen algunas características en usted que contraindiquen de inicio una u otra opción.

Nadie ha comparado nivolumab con pembrolizumab, y los resultados de los distintos estudios, si se comparan indirectamente, podemos decir que son equivalentes en eficacia y muy similares en efectos adversos.

Con respecto a la toxicidad, estos fármacos tienen la peculiaridad de que, al activar nuestras propias defensas, estas pueden producir lo que se llama efectos autoinmunes, que pueden suceder en cualquier momento del tratamiento y en cualquier órgano. Al igual que la terapia dirigida, de forma teórica estos tratamientos de inmunoterapia han de mantenerse formalmente de forma indefinida hasta que aparezcan efectos secundarios que impidan mantenerlos, o bien hasta llegado el caso de que la enfermedad empeore.

Llegado el caso de que se tenga que suspender por aparición de efectos secundarios graves (por suerte muy infrecuentes, pero posibles), un número significativo de pacientes pueden haber alcanzado un beneficio que se mantiene en el tiempo incluso cuando haya sido necesario tratar con inmunosupresores.

En ocasiones al inicio del tratamiento, puede haber un empeoramiento de la enfermedad. Al igual que con otros tratamientos, esto significa en la mayoría de ocasiones que no está funcionando, pero en un porcentaje pequeño de pacientes (entre un 4 y 10%según los estudios), manteniendo el tratamiento la enfermedad puede mejorar. Es lo que conocemos como “pseudoprogresión”.

Melanoma Maligno Metastásico: Un Caso Clínico

Para ilustrar cómo se manifiesta y se aborda el melanoma maligno metastásico, revisaremos un caso clínico detallado.

Descripción del Caso Clínico

Paciente de 60 años que consulta por un nódulo de mama derecha de un mes de evolución. La madre tenía antecedentes de carcinoma ductal infiltrante. La paciente había sido diagnosticada de melanoma de extensión superficial nivel II de Clark y 0,49mm de espesor de Breslow en piel de costado derecho tres años antes, tratado con resección quirúrgica con bordes libres. Las revisiones periódicas posteriores no mostraron evidencia de enfermedad.

En la exploración clínica, se detecta un nódulo de mama derecha de 2 x 2,5cm en cuadrante superoexterno (CSE), de consistencia semidura y bordes parcialmente mal definidos. La axila era clínicamente negativa.

Diagnóstico y Pruebas

Se realizó mamografía que informó de la presencia de formación nodular, ligeramente irregular, en CSE de mama derecha, de nueva aparición. La ecografía mamaria mostró un nódulo sólido, de bordes lobulados, correspondiente al nódulo palpable y mamográfico, midiendo en su eje mayor 2cm.

La resonancia magnética mamaria mostró realce muy precoz de contraste, con curva de lavado temprano (sospechoso de malignidad) del nódulo en CSE de la mama derecha, sin imágenes patológicas en la axila.

Se realizó una biopsia con aguja gruesa. La histología mostró infiltración por tumoración sólida con nidos de células atípicas, grandes, de hábito epitelioide, con núcleos atípicos y nucléolos prominentes, con células inflamatorias circundantes. Esta imagen indicaba tumor metastásico, en primer lugar de melanoma, lo que se confirmó con técnicas de inmunohistoquímica.

Tratamiento y Evolución

Consultado el servicio de dermatología y de acuerdo con la paciente, se decidió solo extirpación del nódulo palpable de mama. Se realizó tumorectomía del nódulo de mama con biopsia intraoperatoria de bordes, que se amplió intraoperatoriamente para obtener amplios márgenes quirúrgicos. El estudio histológico diferido confirmó el diagnóstico de melanoma metastásico.

Tres meses más tarde, en un nuevo estudio de extensión (resonancia magnética) se encontraron 3 lesiones hepáticas sólidas (indicativas de metástasis). Se encontraron también varios nódulos pulmonares. A pesar del tratamiento con quimioterapia (dacarbacina, cisplatino y carmustina), no se observó respuesta clínica ni radiológica, y una nueva body-TAC reveló la presencia de metástasis cerebrales. Dos meses más tarde la paciente falleció.

Discusión

Las metástasis en mama desde tumores extramamarios son raras, suponiendo alrededor del 2% de los tumores malignos de mama. Los melanomas y los linfomas son las procedencias más comunes. Aunque infrecuentes, las metástasis en mama desde distintas localizaciones pueden simular tumores primarios, tanto clínica como radiológicamente.

El patrón mamográfico de la enfermedad metastásica suele consistir en lesiones relativamente bien circunscritas, nódulos generalmente solitarios de márgenes solo ligeramente irregulares y sin microcalcificaciones. Sin embargo, en raras ocasiones se han descrito microcalcificaciones en tumores metastásicos en mama desde el ovario.

Histológicamente puede ser difícil reconocer la procedencia metastásica de un tumor en la mama. Datos que pueden indicar esta procedencia incluyen la distribución de las células tumorales malignas con distribución periductal y/o perilobular en ausencia de carcinoma intraductal o lobulillar in situ. En los casos procedentes de melanoma maligno, frecuentemente se puede ver pigmento melánico en alguna de las células neoplásicas, pero conviene confirmar el diagnóstico mediante inmunohistoquímica.

Pronóstico y Tratamiento

El pronóstico tras sufrir un melanoma maligno está influido por la profundidad de invasión del tumor primario (clasificación de Breslow). El tratamiento de los melanomas malignos cutáneos con enfermedad local sin afectación clínica de ganglios regionales (estadios I y II) consiste en la exéresis amplia de la lesión y la biopsia selectiva del ganglio centinela, y cuando esta última es positiva, linfadenectomía completa.

Aproximadamente un 20% de pacientes que han presentado un melanoma maligno desarrollarán metástasis (los localizaciones preferentes son hígado, pulmón y cerebro).

En vista de este pronóstico tan malo, el tratamiento más comúnmente aceptado es la escisión simple para el control local de la enfermedad, seguido de quimioterapia sistémica de naturaleza puramente paliativa.

Tabla Resumen de Tratamientos Adyuvantes para Melanoma Estadio III

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