La Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC): Un Estudio Multidimensional en Adultos Jóvenes

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una enfermedad respiratoria caracterizada por síntomas persistentes y limitación crónica al flujo aéreo.

Está causada principalmente por el tabaco y tiene una importante repercusión sobre la calidad de vida de los que la sufren, así como una elevada carga socioeconómica para el sistema sanitario, lo que hace necesario diseñar estrategias dirigidas a su prevención y tratamiento temprano.

Sin embargo, debido a su naturaleza heterogénea y a que la enfermedad se diagnostica en fases avanzadas, el conocimiento patobiológico de sus fases iniciales es muy escaso.

El actual conocimiento de la historia natural de la EPOC está basado en los estudios de Fletcher y Peto de 1977 sobre la evolución de la función pulmonar en trabajadores británicos en diferentes franjas de edad.

Estos estudios demostraron una pérdida acelerada de volumen espiratorio forzado el primer segundo (FEV1) en los denominados «fumadores susceptibles».

Sin embargo, la naturaleza heterogénea de la EPOC ha llevado a proponer que pueden existir diferentes historias naturales con mecanismos etiopatogénicos diversos dentro de la EPOC.

De hecho, los resultados del estudio ECLIPSE han demostrado que la mencionada pérdida acelerada de función pulmonar no está presente en hasta un 60% de los pacientes diagnosticados y tratados de EPOC.

Existen además otros interrogantes sobre la historia natural de la enfermedad no resueltos, como por ejemplo el efecto del desarrollo pulmonar en la infancia y adolescencia, la evolución de la enfermedad en fases iniciales, el papel de la hiperreactividad bronquial y de las infecciones, la influencia de las comorbilidades o la historia natural de la EPOC en la mujer y en los individuos no fumadores.

Prevalencia y Diagnóstico Temprano

A pesar de que la EPOC se diagnostica de promedio en la sexta década de la vida, todos los estudios coinciden en que se inicia de forma temprana, aunque no se diagnostica hasta que los síntomas son percibidos por el enfermo en edades más avanzadas.

En este sentido, un estudio reciente ha demostrado que existen diferentes trayectorias para llegar a EPOC, y que una proporción importante de los casos que se detectan en la edad adulta parten de una función pulmonar ya reducida en edades más jóvenes.

Sin embargo, se conoce poco acerca de la EPOC en sus fases iniciales.

Los estudios poblacionales como el European Community Respiratory Health Survey y el EPISCAN en España, estiman una prevalencia del 3,6% y 3,8% (4,4% en varones y 3,2% en mujeres) respectivamente, en la franja de edad entre los 40 y 49 años.

Sin embargo, los determinantes de la evolución de la EPOC desde sus fases iniciales son desconocidos.

Ciertos estudios han observado que el descenso de la función pulmonar es mucho más acelerado en las fases iniciales que en las fases avanzadas de la enfermedad, principalmente entre los pacientes sintomáticos.

También es de interés la asociación de la EPOC inicial con otras enfermedades, como la depresión, los problemas cardiovasculares o el incremento de la prevalencia del cáncer de pulmón.

Biomarcadores y Limitaciones Actuales

La falta de biomarcadores validados que nos permitan predecir y monitorizar la respuesta al tratamiento de la enfermedad ha sido una de las principales limitaciones para conocer su historia natural.

El FEV1, parámetro universalmente aceptado para diagnosticar y estadificar la EPOC se correlaciona pobremente con los síntomas en etapas tempranas de la enfermedad.

También serían necesarios los marcadores de imagen, como la tomografía axial computarizada, para evaluar longitudinalmente los cambios estructurales en la EPOC.

En relación con otros biomarcadores, la proteína secretora 16 de las células club o la proteína D del surfactante fueron propuestos como marcadores biológicos de la enfermedad.

Otros marcadores inflamatorios, como la proteína C reactiva también se han asociado a los efectos sistémicos y al pronóstico de la EPOC.

No obstante, ninguno de ellos ha sido todavía validado como un marcador de progresión en pacientes con fases iniciales de la enfermedad.

Otros tipos de marcadores de progresión, como la actividad microbiológica, la exposición ambiental persistente o los factores genéticos no han sido todavía explorados a fondo.

Por todo lo expuesto, es de capital importancia estudiar a los pacientes con EPOC desde las fases tempranas para conocer la historia natural de la enfermedad y poder diseñar intervenciones dirigidas a modificar su pronóstico.

Así pues, los objetivos principales del estudio EARLY COPD son los siguientes:

1. Caracterizar a una población de pacientes jóvenes con EPOC de forma multidimensional.
2. Comparar a estos pacientes con sujetos fumadores con función pulmonar normal.
3. Establecer una cohorte de pacientes jóvenes con EPOC que pueda ser seguida a largo plazo para conocer la historia natural completa de la enfermedad, así como evaluar los parámetros asociados con el desarrollo de la enfermedad durante el seguimiento de la población de riesgo constituida por los controles fumadores para determinar qué variables se asocian con mayor progresión y peor pronóstico.

Diseño y Metodología del Estudio EARLY COPD

El estudio EARLY COPD es un estudio multicéntrico con 2 fases diferentes. Para caracterizar a una población joven de pacientes con EPOC y comparar a estos pacientes con sujetos fumadores con función pulmonar normal (objetivos 1 y 2) se ha realizado un estudio de casos y controles.

En una segunda fase estos mismos sujetos constituyen una cohorte bien caracterizada de sujetos jóvenes, fumadores o exfumadores, con y sin EPOC, para su seguimiento posterior.

Esto permitirá estudiar longitudinalmente la evolución de la enfermedad (objetivo 3).

Población de Estudio

Los sujetos fueron seleccionados a partir de los listados de una treintena de centros de atención primaria y 12 hospitales de 8 comunidades autónomas españolas. Las visitas se realizaron en los hospitales.

Selección de Participantes

Entre marzo de 2015 y marzo de 2017 (24 meses) se reclutó una muestra aleatoria de 311 sujetos (101 casos y 210 controles) a razón de 1:2.

Los criterios de inclusión fueron sujetos fumadores o exfumadores (>10 paquetes año), de entre 35-50 años de edad, capaces de realizar una espirometría forzada.

Los casos presentaban una alteración ventilatoria obstructiva, con un FEV1/FVC<70%. Los controles presentaban una espirometría normal, con un FEV1/FVC≥70%.

Ambos, casos y controles, fueron seleccionados de forma aleatoria de los listados de atención primaria o de consultas externas de los hospitales participantes, por ser individuos jóvenes fumadores.

En el caso de no tener una espirometría previa, esta siempre se realizaba en la visita 1, en el hospital, donde se clasificaba al sujeto como caso o control, en función de los resultados de la espirometría.

Criterios de Exclusión

Los criterios de exclusión para los casos fueron los siguientes: cáncer activo, condiciones que pudieran interferir con un posible futuro seguimiento (cambios frecuentes de residencia, problemas psiquiátricos), enfermedades inflamatorias crónicas o autoinmunes bajo tratamiento, bronquiectasias quísticas o saculares, tuberculosis u otra infección pulmonar activa y enfermedad intersticial pulmonar.

Los criterios de exclusión para los controles fueron los mismos que los casos, y además: diagnóstico previo de asma y/o déficit alfa-1-antitripsina.

En ambos casos los sujetos seleccionados no debían tener síntomas de exacerbación (fiebre, aumento de tos, aumento del volumen de esputo y/o purulencia, rinitis aguda) en las 8 semanas previas a la visita del estudio.

El proyecto fue aprobado por el comité ético de todos los centros participantes.

Todos los sujetos recibieron información por escrito sobre los objetivos del estudio y firmaron la hoja de consentimiento informado, con firma independiente para los análisis genéticos y el estudio de seguimiento.

Los datos de los participantes fueron anonimizados y tratados de acuerdo a la Ley de protección de datos, según Reglamento (UE) 2016/679 del Parlamento Europeo.

Organización del Estudio

Para la preparación y asesoramiento del estudio se constituyó un comité científico formado por neumólogos, médicos de atención primaria y epidemiólogos.

Además se estableció una alianza estratégica entre el Centro de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Respiratorias (CIBERES), el Centro de Investigación en Epidemiología Ambiental (CREAL, actualmente Instituto de Salud Global de Barcelona [ISGlobal]), el PII de EPOC de SEPAR y el Grupo de Respiratorio de Atención Primaria (GRAP).

Se designó un coordinador local responsable en cada hospital de referencia, que estaba en contacto con el responsable local de atención primaria.

Seguimiento

La visita de seguimiento se realizará a los 3 años de la visita basal, a partir de marzo de 2018.

En esta visita se repetirán los mismos cuestionarios y pruebas que en la primera, a excepción de la tomografía axial computarizada, y se añadirá la bioimpedancia y un electrocardiograma digitalizado.

Se plantea idealmente poder seguir a esta cohorte durante unos 5 o 10 años más.

Variables y Procedimientos

En un inicio se recopiló la siguiente información a través de la historia clínica de los sujetos:

• Enfermedades crónicas diagnosticadas.
• Tratamiento farmacológico actual, confirmado con el sujeto.
• Utilización de recursos sanitarios durante el último año: número de ingresos hospitalarios, número de visitas a urgencias y número de consultas médicas ambulatorias.

A continuación, los sujetos eran citados en su hospital de referencia local para completar los siguientes cuestionarios y pruebas (tabla 1):

• Cuestionario general, elaborado a partir de diversos cuestionarios validados, previamente utilizados en este tipo de sujetos y entorno, que contenía las siguientes secciones:
  • Datos sociodemográficos: sexo, lugar y fecha de nacimiento, estado civil y situación laboral.
  • Early life factors: posibles factores del «inicio de la vida» que se hayan relacionado con el desarrollo de la EPOC en la edad adulta, como infecciones respiratorias graves antes de los 5 años de edad, prematuridad, peso al nacer, hábito tabáquico de la madre durante el embarazo.
  • Enfermedades crónicas diagnosticadas donde se preguntaba a los sujetos por enfermedades o síntomas que pudieran afectar o limitar su práctica de actividad diaria normal.
  • Tratamiento no farmacológico: utilización de oxigenoterapia, ventilación no invasiva o administración de presión continua en la vía aérea.
  • Hábito tabáquico: edad de inicio, duración, cantidad y paquetes/año.
  • Dieta: cuestionario de adherencia a dieta mediterránea, donde una puntuación inferior a 9 indica una baja adherencia a la dieta mediterránea, lo que se ha visto asociado a un mayor riesgo cardiovascular y a un patrón inflamatorio, y que podría estar presente también en pacientes con EPOC.
  • Cuestionario de actividad física: a partir del cuestionario validado IPAQ (versión corta), que consta de 4 preguntas que se refieren al tiempo que se ha empleado haciendo actividad física en los últimos 7 días.
  • Disnea según la escala de disnea modificada del Medical Research Council.
  • Cuestionario breve COPD-PS validado para el cribado de la EPOC.
  • Cuestionario CAT (COPD assessment test) para evaluar el estado de salud de los participantes, tanto casos como controles.

Además todos los sujetos que participaron en el estudio (casos y controles) realizaron en el hospital las siguientes pruebas:

• Exploración física: donde se recogía peso, altura, tensión arterial, frecuencia cardiaca y perímetro de cintura y de cadera.
• Prueba de la marcha de 6minutos para medir la capacidad de ejercicio. En todos los centros se siguió estrictamente el mismo protocolo, adaptado de las guías publicadas.
• Pruebas completas de función respiratoria: espirometría forzada y pruebas.

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