Clasificación de Clark en el Melanoma: Etapas, Diagnóstico y Tratamiento

Si estás leyendo este documento, es posible que a ti, a alguien de tu familia o de tu entorno le hayan diagnosticado un melanoma y quieras buscar más información. El siguiente documento no pretende (ni puede) sustituir a los consejos que tus médicos van a darte en las distintas etapas del diagnóstico y del tratamiento. En este documento intentaremos ayudarte a aclarar los procedimientos por los cuales un paciente con melanoma puede necesitar pasar.

¿Qué es un melanoma?

El melanoma es un tumor cuyo origen está en unas células llamadas melanocitos. La gran mayoría de melanomas suceden en la piel expuesta al Sol, ya sea por una exposición continuada (por ejemplo, personas que trabajan al aire libre en zonas de exposición solar, como el campo) o ya sea por exposiciones intermitentes (quemaduras solares en playa, piscina, o cualquier lugar cuando se toma el sol, por ejemplo). Cuando los daños producidos por esta radiación superan a la capacidad que nuestro propio cuerpo tiene de repararlos, se producen mutaciones en estas células que hacen que pierdan el control de su proliferación (la capacidad de multiplicarse). Si esta proliferación no es detenida por las propias células o si el sistema inmune no es capaz de detectarlas y destruirlas, entonces el melanoma aparece.

El melanoma cutáneo representa entre el 2% y el 7% de los cánceres de piel pero es el causante del 75% de las muertes producidas por tumores en esta localización. La edad media de los pacientes con melanoma es de 53 años y la incidencia aumenta con la edad. El término melanoma se refiere a una neoplasia que se origina en los melanoblastos de la piel.

¿A cuántas personas afecta? ¿Hay forma de prevenirlo?

Según datos de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), en España se diagnostican al año unos 6.179 casos nuevos al año de melanoma de piel. La mejor prevención es una exposición responsable al sol. Hay que evitar la exposición prolongada sobre todo en las horas centrales del día, y usar cremas con factor protector alto en las zonas expuestas al sol (sobre todo en verano).

Factores de riesgo:

• Coloración piel y cabello: Cuánto más clara es la piel, ojos y pelo, más riesgo existe de melanoma. Este riesgo es especialmente alto en personas rubias y pelirrojas.
• Presencia de nevus/lunares: Sólo un 20-25% de los melanomas surgen de un lunar (nevus) previo, la mayoría aparecen sobre la piel normal. A mayor número de nevus y sobre todo si son de gran tamaño y presentes desde el nacimiento (congénitos) se incrementa el riesgo de melanoma.

Hay que tener en cuenta el ABCDE para la detección precoz del melanoma:

• A: Asimetría.
• B: Bordes.
• C: Color.
• D: Diámetro.
• E: Evolución.

¿Puede afectar a mi familia?

Un estudio del Grupo Español de Melanoma ha determinado que aproximadamente un 7% de los casos de melanoma tienen algún criterio de riesgo familiar. Ante la presencia de algunos de estos factores de riesgo hereditario, se recomienda la derivación a una unidad de consejo genético oncológico que tenga además acceso a unidades de dermatología especializadas en lesiones pigmentadas.

¿Son todos los melanomas iguales? Tipos y biología molecular básica del melanoma

Existen diferentes tipos de melanoma, entre ellos:

• Melanoma acral: Suelen aparecer en zonas distales del cuerpo, tales como palmas de manos y pies o debajo de las uñas.
• Melanoma de mucosas: Son más raros, se pueden presentar en la mucosa nasal, cavidad orofaríngea, aparato genital, aparato urinario o aparato digestivo.
• Melanoma uveal u ocular: Son muy raros y afectan a la capa interna del ojo (coroides) en la mayoría de casos, siendo más raro que afecte al iris (la zona que da color a los ojos).

El melanoma es un tumor que tiene una gran complejidad molecular, siendo el tumor, o uno de los tumores, con mayor proporción de mutaciones. Estudiar algunas de estas mutaciones es importante a la hora de establecer estrategias de tratamiento, siendo sin lugar a dudas hoy en día fundamental el estudio de la presencia o ausencia de mutaciones en el oncogen BRAF, sobre todo cuando el melanoma se presenta con metástasis (ya sea en ganglios, ya sea en otros órganos). Entre un 40-50% de los pacientes tienen en su melanoma mutación en BRAF, siendo la más frecuente la mutación BRAF V600E, seguida de la BRAF V600K, las cuales son detectadas por la inmensa mayoría de equipos dedicados a este diagnóstico molecular.

Tengo un informe de anatomía patológica de mi melanoma. ¿Qué significan los distintos apartados?

Una vez que su dermatólogo, tras sospecha de diagnóstico de melanoma ha procedido a una biopsia y esta es positiva para melanoma, existe una información inicial que va a ser importante para los siguientes pasos de lo que denominamos estadificación. De forma resumida, hay 4 estadios posibles del melanoma: I, II, III y IV. La clasificación en cada uno de estos estadios va a depender de tres factores que se denominan TNM.

El protocolo patológico de diagnóstico de melanoma incluye:

• Grosor del melanoma por medio de dos sistemas de medición.
• Nivel cutáneo de invasión (niveles de Clark).
• Índice mitótico.
• Presencia de ulceración.

Algunos de los términos clave en el informe incluyen:

• Espesor de Breslow: Es la medición de la capacidad invasora en profundidad del melanoma y se mide en milímetros. A mayor índice de Breslow, mayor riesgo de afectación de ganglios y/o de metástasis a distancia. También nos orientará a qué tamaño debe tener una posterior ampliación de márgenes (en una segunda intervención, para estar seguros de que se extirpa todo el melanoma) así como de la necesidad de realizar o no el ganglio centinela.
• Niveles de invasión de Clark: Existen 5 niveles, siendo su interpretación más subjetiva. Esta clasificación dio paso en 2010 a una nueva clasificación basada en el espesor del melanoma en la piel.
• Índice mitótico: Es una medida de la proliferación del melanoma, y se mide por número de mitosis por mm2.
• Ulceración: Es la presencia o no de erosión en la capa epidérmica. La ulceración en el tumor primario es un factor pronóstico independiente.
• Satelitosis microscópicas: Son nidos de células tumorales separados del tumor primario pero que no se pueden detectar con la exploración física.

Dependiendo de esta escala podemos encontrar varios tipos de melanomas:

• Melanoma in situ.
• Melanoma de extensión superficial. Es el melanoma más común (70%).
• Melanoma nodular. Es el tipo de melanoma más agresivo y con mayor capacidad de producir metástasis debido a su rápido crecimiento y a la profundidad que alcanza en la dermis.
• Lentigo maligno. Se dan a partir del lentigo maligno que es un crecimiento superficial de células malignas, es decir en la epidermis (in situ).

Los melanomas que se desarrollan en el iris son menos comunes que los que se desarrollan en el coroides, tienen mejor pronóstico, suelen ser pequeños y de crecimiento lento, comparándolos con los que se desarrollan en el coroides. No suelen desarrollar metástasis.

¿Es posible que tenga metástasis? ¿Qué pruebas se usan para descartarla?

En los melanomas que son de mejor pronóstico (índice de Breslow menor de 0.8 mm sin ulceración o en melanoma in situ), si la exploración física es normal y no hay síntomas de sospecha de metástasis, habitualmente no es necesario hacer pruebas complementarias.

Las pruebas para descartar metástasis incluyen:

• Ecografía ganglionar: Para descartar que haya ganglios vecinos sospechosos. Sabemos que si un melanoma produce metástasis fuera de la piel, el sitio más probable por el que empiezan son los ganglios, y el primero en afectarse siguiendo el camino de los vasos linfáticos se llama ganglio centinela. Si somos capaces de analizar ese ganglio, y este es negativo (es decir, no tiene tumor), podemos establecer con un muy alto grado de seguridad que no hay metástasis en los demás ganglios.

Para determinar el ganglio centinela, su dermatólogo, su cirujano y un especialista en medicina nuclear se coordinarán para realizar una inyección de un compuesto radiactivo (que está perfectamente diseñado para ser seguro) en el lugar donde estaba el melanoma. A veces, cuando el melanoma está en determinadas localizaciones, como por ejemplo en la mitad espalda, esta sustancia puede seguir varios caminos y “marcar” distintos ganglios centinela, por lo que habrá que hacer extirpaciones de ganglios en distintas zonas del cuerpo.

Tengo los resultados del ganglio centinela y éste es negativo

El patólogo habrá analizado al microscopio su ganglio o ganglios centinela, buscando la presencia de células malignas con distintas técnicas. A día de hoy, no está demostrado que sea útil para el paciente hacer otros tratamientos tras la cirugía en estos casos de estadio IA, IB o IIA.

Tengo los resultados del ganglio centinela y éste es positivo

Hasta hace pocos años, cuando a un paciente se detectaba en su ganglio centinela afectación por melanoma, se le ofrecía completar la cirugía con la linfadenectomía. A día de hoy disponemos de mucha información sobre el seguimiento de los pacientes a los que se les ha realizado linfadenectomía y a los que no. Se ha observado que en determinados casos, la ampliación de la cirugía (linfadenectomía) no aporta beneficios adicionales al paciente. Por ello la decisión de ampliar o no la cirugía requiere la valoración pormenorizada de varias circunstancias. Su equipo médico le asesorará sobre los pros y contras de completar la cirugía posterior al ganglio centinela. Tanto en caso de que se haga linfadenectomía, como si no se realiza, tendremos ya el siguiente paso de la estadificación TNM, en este caso la N.

*Las metástasis en tránsito, satélites o microsatélites, son una forma específica de metástasis del melanoma, que suceden cuando afectan a los vasos linfáticos de la piel antes de llegar al ganglio en el que se detendrían primero.

Ya me han operado y no tengo metástasis después de los distintos estudios. ¿Cuál es mi riesgo de recaer? ¿Hay alguna forma de evitarlo?

En nuestro medio tenemos disponible las siguientes opciones, reflejadas en sus fichas técnicas, y que también se utilizan en las personas a las que han diagnosticado metástasis. Es importante saber, tanto para este contexto adyuvante como en el contexto de enfermedad metastásica, que nos basamos en las fichas técnicas de los mismos.

• Inmunoterapia: Actualmente cuentan con evidencia para el tratamiento adyuvante de melanoma estadio III los fármacos anti PD-1 nivolumab y pembrolizumab. Pembrolizumab también cuenta con indicación en ficha técnica para el estadio IIB y IIC. Estos son tratamientos intravenosos, que se administran una vez cada 2, 3 o 4 semanas (dependiendo del fármaco y de la dosis que se elija) hasta completar un año, salvo que haya efectos secundarios que impidan continuarlos o haya una recaída de la enfermedad antes de este año.
• Terapia dirigida: En concreto, dabrafenib+trametinib, dos medicaciones que se toman por vía oral, todos los días a una dosis que le explicarán sus médicos, durante un año, salvo que haya efectos secundarios que impidan continuarlos o haya una recaída de la enfermedad antes de este año.

Nadie ha comparado, en el caso de la mutación de BRAF, la inmunoterapia con la terapia dirigida, en este contexto adyuvante por lo que no sabemos a día de hoy cuál es la mejor estrategia. La elección de uno u otro va a depender de disponibilidad de los mismos en cada centro, de sus preferencias personales y de si existen factores que contraindiquen en su caso concreto una u otra opción.

La radioterapia consiste en sesiones que se administran de forma ambulante, sin precisar ingreso, generalmente una vez al día durante 15-30 minutos (según el grado de complejidad), sin dolor, ni permanencia de la radiación en el cuerpo, por lo que no hay que tener precauciones con niños o mujeres embarazadas.

En ocasiones, puede haber pacientes que tengan tras el diagnóstico de melanoma afectación en los ganglios que se detecta ANTES de una cirugía (a diferencia de cuando se detecta con un ganglio centinela). En esta situación, en nuestro país sigue siendo estándar el tratamiento con cirugía seguido de la adyuvancia arriba descrita. No obstante, esta estrategia, que se denomina NEOADYUVANCIA, todavía no ha demostrado que los pacientes vivan MÁS tiempo que los que hacen la cirugía primero y la inmunoterapia después (adyuvancia).

Me han diagnosticado de metástasis de melanoma. ¿Cuáles son los tratamientos que puedo recibir?

Ya sea durante el seguimiento clínico o con pruebas radiológicas, o ya sea en el diagnóstico inicial (también clínico y con pruebas radiológicas), se puede dar el caso de que se diagnostiquen metástasis, es decir, aparición de lesiones en zonas u órganos del cuerpo a distancia de donde estaba el melanoma originalmente.

Estos tratamientos quirúrgicos y/o radioterápicos se utilizan tanto para mejorar la calidad de vida y síntomas que pueda ocasionar el melanoma, como para incluso en algunos casos muy seleccionados, con metástasis pequeñas, accesibles y sobre todo si son únicas (lo que denominamos melanoma oligometastásico) hacer un tratamiento “radical”, es decir, con intención de eliminar la enfermedad. Por otro lado, y siendo estos los casos más frecuentes, cuando el melanoma produce metástasis que son múltiples, o en múltiples órganos, o en caso en los que siendo únicas no es posible la resección y/o tratamiento con radioterapia, es necesario realizar tratamiento con medicamentos. De nuevo, es importante saber que para los tratamientos descritos nos basamos en las fichas técnicas de los mismos.

Antes de decidir el tratamiento médico para su caso, es importante conocer el estado de la mutación de BRAF de su melanoma. De forma general, un 50% (uno de cada dos) melanomas tienen una mutación en este gen BRAF. Sabemos que los pacientes con melanoma metastásico y mutación en BRAF (y con melanoma estadio III extirpado, ver punto 9) se benefician del tratamiento con terapia dirigida.

La terapia dirigida se basa en medicaciones orales (píldoras o comprimidos, según el medicamento) que bloquean específicamente a BRAF cuando está mutado, y a una proteína relacionada con BRAF que se llama MEK. Cuando se bloquean ambas (cada una con un fármaco específico), el melanoma reduce su tamaño en la mayoría de sus casos y el paciente tiene mejores expectativas de supervivencia que si no se hiciera, o si sólo se bloqueara una de ellas. Son fármacos que se pueden tomar en casa pero que se dispensan en las farmacias de los hospitales.

La inmunoterapia son tratamientos que se administran por vía intravenosa. Para los pacientes que tienen la mutación en BRAF en su melanoma, existe evidencia de que empezar por inmunoterapia es mejor que por terapia dirigida en términos de mayor supervivencia, si bien la elección de uno u otro en el caso de melanoma con mutación en BRAF va a depender de sus preferencias, de la experiencia del centro y de si existen algunas características en usted que contraindiquen de inicio una u otra opción.

Al igual que la terapia dirigida, de forma teórica estos tratamientos de inmunoterapia han de mantenerse formalmente de forma indefinida hasta que aparezcan efectos secundarios que impidan mantenerlos, o bien hasta llegado el caso de que la enfermedad empeore. Llegado el caso de que se tenga que suspender por aparición de efectos secundarios graves (por suerte muy infrecuentes, pero posibles), un número significativo de pacientes pueden haber alcanzado un beneficio que se mantiene en el tiempo incluso cuando haya sido necesario tratar con inmunosupresores.

En ocasiones al inicio del tratamiento, puede haber un empeoramiento de la enfermedad. Al igual que con otros tratamientos, esto significa en la mayoría de ocasiones que no está funcionando, pero en un porcentaje pequeño de pacientes (entre un 4 y 10%según los estudios), manteniendo el tratamiento la enfermedad puede mejorar. Es lo que conocemos como “pseudoprogresión”.

Es muy importante la prevención primaria y secundaria en estos casos. La observación de las pecas o nevus o cualquier otra lesión de la piel es importante, ya que se detectaría pronto y habría más posibilidades de un buen pronóstico.

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