El melanoma de mucosa oral (MMO) es una neoplasia maligna poco frecuente que se origina en los melanocitos del epitelio de la mucosa de la cavidad oral. Su etiología y patogenia no están claras, lo que unido a su mal pronóstico, hacen que el tratamiento de esta enfermedad siga siendo un gran reto. El tratamiento debe basarse en un diagnóstico temprano y un abordaje multidisciplinar.
El carácter pernicioso se debe principalmente al curso insidioso de la enfermedad en estadios tempranos, presentándose como una lesión asintomática de localización poco accesible a la exploración directa. De esta forma, cuando el tumor se diagnostica suele ser al producir dolor local, hemorragia o movilidad dental, momento en el que la enfermedad se encuentra en estadios avanzados con metástasis locorregionales o a distancia.
Dado que la lámina propia de la mucosa oral carece de los límites histológicos de la dermis papilar y reticular utilizados por el sistema de clasificación de Breslow y de Clark para definir la invasión en profundidad del melanoma cutáneo, hasta hace muy poco se carecía de un sistema de estadiaje del melanoma de mucosa intraoral.
Muy recientemente, el American Joint Committee on Cancer (AJCC), publicó el sistema TNM de estadiaje de estos tumores, haciendo posible el establecimiento de criterios pronóstico de la enfermedad que permitirán en los próximos años definir un protocolo de tratamiento internacional.
La cirugía ha sido hasta el momento el principal tratamiento para el MMO con resección radical tumoral con un amplio margen. La inclusión de otras modalidades de tratamiento adyuvante como la quimioterapia, la radioterapia, las vacunas, y la inmunoterapia (interleukina-2 e interferón), suponen un intento de mejora de hasta un 10% en la tasa de supervivencia global y del tiempo libre de enfermedad ante el mal pronóstico en la enfermedad.
A pesar de la modificación de los protocolos de tratamiento con el fin de mejorar el pronóstico de los pacientes MMO, algunas cuestiones del tratamiento siguen siendo objeto de debate.
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Epidemiología del Melanoma de Mucosa Oral
El MMO supone el 0,2-8% de todos los melanomas y el 0,26-0,5% de los cánceres orales. En un informe de la base de datos del Comité de Tumores del Colegio de Médicos de Cirujanos Americanos (National Cancer Database of the Commission on Cancer of the American College of Surgeons) que incluía a 84.836 casos de melanoma cutáneo y no cutáneo de todas las regiones anatómicas, solo 1,3% correspondía a melanoma de mucosas, con un 55% de estos localizados en cabeza y cuello.
Dentro del melanoma de mucosas de cabeza y cuello, la nariz y senos paranasales son los lugares de origen más comunes, seguido de la cavidad oral, siendo la localización más común en esta última el paladar duro (47%) y la encía superior (28%).
Existe discrepancia entre autores respecto a la preferencia de sexo. El pico de incidencia se sitúa en torno a los 60-70 años, pero se han diagnosticado casos incluso en la infancia.
Características Clínicas
Clínicamente, el MMO se puede presentar como una lesión macular o nodular con superficie de color de grisáceo, pardo o negro-violáceo, pero el color varía en una amplia gama pudiendo incluso presentarse como una lesión despigmentada. López et al. describen 5 tipos de melanoma intraoral en base al aspecto clínico: melanoma nodular pigmentado, nodular no pigmentado, macular pigmentado, melanoma pigmentado mixto, melanoma no pigmentado mixto. La característica clínica que suele ser común a todos ellos es que la lesión inicial se encuentra rodeada por lesiones satélite. Cabe destacar también que el MMO debe diferenciarse en la exploración física de la melanosis o pigmentación mucosa que comúnmente presenta la población de raza negra.
Para poder considerar una lesión como melanoma maligno primario de cavidad oral, el tumor debe evidenciarse clínica e histológicamente, así como debe demostrarse la ausencia de tumor primario en otro lugar (la exclusión de melanoma metastásico es de suma importancia para el abordaje terapéutico y para el pronóstico).
Las metástasis a ganglios linfáticos y las metástasis a distancia se presentan con frecuencia en estos pacientes, siendo la diseminación a distancia la principal causa de muerte.
Tratamiento Quirúrgico
Muchos estudios afirman de que la escisión quirúrgica con amplios márgenes como tratamiento primario ofrece las mejores posibilidades de obtener un correcto control local y supervivencia. La diferencia entre las tasas de supervivencia para los pacientes con melanoma, tanto cutáneo como el melanoma de mucosas, se relaciona estrechamente con los márgenes quirúrgicos.
La disección del cuello está indicada en pacientes con MMO y adenopatías cervicales, puesto que la diseminación linfática se correlaciona significativamente con la tasa de supervivencia en este tipo de cáncer. Sin embargo, todavía existe cierta controversia sobre la disección cervical en cuellos clínicamente negativos.
El objetivo de los estudios realizados con la técnica de biopsia del ganglio centinela (BGC) ha sido identificar a los pacientes en estadío N0 en el momento del diagnóstico, que se beneficiarían de la disección cervical, disminuyendo a la vez el coste sanitario y la morbilidad de los sujetos con MMO que no precisan del vaciamiento ganglionar al obtener una biopsia negativa. Pero el drenaje linfático ambiguo de esta región plantean dificultades singulares para realizar el procedimiento de biopsia de ganglio centinela (BGC) en cabeza y el cuello.
Dos grandes series han demostrado elevadas tasas de recurrencia en ganglios linfáticos previamente mapeados como negativos en la región de cabeza y cuello en relación con otras regiones anatómicas, lo que sugiere una menor especificidad de la técnica. Por otra parte, en las series publicadas de melanoma de cabeza y cuello, no existe una correlación entre la realización de BGC y la supervivencia global.
Considerando que el objetivo de la BGC es disminuir la morbilidad de la intervención, un factor importante a tener en cuenta a la hora de decidir realizarla o no, es si el centro dispone de un análisis intraoperatorio del ganglio centinela por medio de la cuantificación «a tiempo real» de la reacción en cadena de la polimerasa-transcriptasa inversa (reverse transcriptase-polymerase chain reaction [qRT-PCR]). Este procedimiento solventaría el problema de tener que someter al paciente a un segundo procedimiento quirúrgico en el caso de un resultado positivo de la biopsia.
Por lo tanto, a pesar de la adopción general de BGC para el melanoma de las extremidades y el melanoma cutáneo del tronco, sigue habiendo debate en torno a la precisión y el valor pronóstico de la técnica del ganglio centinela en la región de cabeza y cuello.
Llegados a este punto, los autores concluyen que, con respecto al tratamiento de la enfermedad a nivel de los ganglios cervicales y en base a I) la dificultad anatómica del área intraoral para obtener amplios márgenes quirúrgicos libres de tumor, II) la influencia de las metástasis cervicales en la tasa de supervivencia, III) el mal pronóstico de la enfermedad con un alto porcentaje de pacientes en estadios avanzados, y IV) la ausencia de consenso con respecto a la eficacia de BGC en melanoma de cabeza y cuello, parece razonable en el momento actual, someter a los pacientes afectos por melanoma de mucosa intraoral a disección cervical de forma estandarizada.
Los autores, apoyando las conclusiones del estudio de Yang et al. abogan por la disección funcional en pacientes con cuello negativo en el momento de presentación y por disección cervical radical en pacientes con cuello positivo.
La cirugía ha sido hasta el momento el principal tratamiento para el MMO, con resección radical tumoral con un amplio margen.
Radioterapia y Quimioterapia
Debido al mal pronóstico en la enfermedad avanzada, los cuidados paliativos pueden ser la única opción en estos casos. La cirugía, que a menudo se encuentra limitada por consideraciones anatómicas y funcionales, no puede en todos los casos llevarse a cabo con amplios márgenes (especialmente para los pacientes con tumores nasosinusales). En esta situación la radioterapia postoperatoria podría ser útil.
Owens, et al. realizaron un estudio en el que demostraron que de 44 pacientes con melanoma de mucosa en región de cabeza y cuello, la adición de radioterapia en aquellos con estadio avanzado (diseminación linfática cervical o metástasis a distancia en el momento del diagnóstico), redujo la tasa de recurrencia local de la enfermedad (p = 0,13), pero no mejoró significativamente la supervivencia (p = 0,73).
Aunque la quimioterapia se utiliza comúnmente en el tratamiento de tumores malignos, el valor terapéutico de la quimioterapia en el melanoma no se ha conseguido clarificar. La quimioterapia se ha utilizado desde hace décadas para los pacientes con MMO, con muchos tipos diferentes de agentes quimioterapéuticos tales como dacarbazina, cisplatino, vincristina, nimustina, temozolomida, tamoxifeno.
La combinación de los agentes quimioterápicos como dacarbazina y cisplatino se ha documentado en varios estudios, obteniendo en todos ellos un período de supervivencia significativamente mayor en los pacientes con quimioterapia postoperatoria que en aquellos que no la recibían.
Inmunoterapia y Terapias Dirigidas
En los pacientes con melanoma cutáneo y de mucosa intraoral en estadio T4N0M0 (estadio IIB de la American Joint Committee on Cancer [AJCC]) y T1-4N1M0 (estadio III AJCC) la enfermedad se encuentran en alto riesgo de recurrencia tras la resección quirúrgica (incluso con amplios márgenes libres de tumor).
Estos pacientes, así como los pacientes con recidivas ganglionares regionales, son candidatos para la terapia adyuvante, y en ellos se centró el estudio E1684 realizado por el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) junto con el Southwest Oncology Group (SOG). El E1684 demostró que la terapia adyuvante con dosis altas de interferón alfa-2b por vía intravenosa (i.v.) durante 4 semanas y por vía subcutánea (s.c.) durante 48 semanas, prolonga significativamente la supervivencia libre de recaída y la supervivencia global en comparación con la observación en pacientes con melanoma de alto riesgo (estadio IIB y III).
En vista de estos datos, altas dosis de IFN alfa-2b fueron aprobados como terapia adyuvante para el melanoma de alto riesgo por la Food and Drug Administration (FDA) en 1995, siendo este régimen administrado actualmente como tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma de alto riesgo y es el estándar de referencia para la evaluación de la eficacia de modalidades terapéuticas alternativas. Pero el mayor impedimento para el uso más generalizado de altas dosis de IFN alfa-2b sigue siendo la aceptación de la tolerancia del paciente.
La toxicidad asociada con altas dosis de IFN alfa-2b (principalmente la neurotoxicidad) es lo que ha llevado al desarrollo de terapias inmunológicas alternativas que, por el momento, no han conseguido superar los beneficios del interferón.
Las últimas investigaciones en terapias diana a partir del estudio genético, han demostrado como aproximadamente el 50% de los melanomas presentan mutación del gen que codifica la protein-cinasa B-RAF (BRAF). Este subgrupo de melanomas con la mutación BRAF V600E, activan la vía de la protein-cinasa MAPK que promueve la proliferación celular y previene la apoptosis.
Vemurafenib (PLX4032) ha demostrado ser un potente inhibidor protein-cinasa, con especificidad por las células cancerígenas con mutación del BRAF V600E. Este inhibidor oral ha conseguido la regresión tumoral en pacientes con melanoma metastásico y mutación V600 BRAF, en estudios de fase clínica 1, así como un aumento de la supervivencia global en estudios en fase clínica 3.
Por tanto la terapia diana centrada en el oncogén BRAF V600 supone un gran avance y abre nuevas rutas de investigación, al inducir respuesta en la mitad de los pacientes que padecen melanoma metastásico, con una supervivencia media de 16 meses.
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