Efectos de la estimulación subtalámica en la enfermedad de Parkinson y otros estudios relacionados

Aunque la estimulación subtalámica es un tratamiento reconocido para las complicaciones motoras en la enfermedad de Parkinson, los informes sobre los resultados conductuales son controvertidos, lo que representa un gran desafío al asesorar a los candidatos para la estimulación subtalámica. El objetivo fue evaluar los cambios en el comportamiento en pacientes con enfermedad de Parkinson que reciben tratamiento combinado con estimulación subtalámica y terapia médica durante un período de seguimiento de 2 años en comparación con la evolución del comportamiento con la terapia médica sola.

Estudio EARLYSTIM

Se realizó un estudio paralelo, abierto (EARLYSTIM) en 17 centros quirúrgicos en Francia (n=8) y Alemania (n=9). Se reclutaron pacientes con enfermedad de Parkinson que estaban discapacitados por complicaciones motoras tempranas. Los participantes fueron asignados aleatoriamente (1:1) a terapia médica sola o estimulación subtalámica bilateral más terapia médica. El resultado primario fue el cambio medio en la calidad de vida desde el inicio hasta los 2 años. También se realizó un análisis secundario para evaluar los resultados conductuales. Se utilizó la Escala de Comportamiento de Ardouin en la enfermedad de Parkinson para evaluar los cambios en el comportamiento entre el inicio y el seguimiento a los 2 años. La apatía también se midió utilizando la Escala de Apatía de Starkstein, y la depresión se evaluó con el Inventario de Depresión de Beck. El análisis secundario se realizó en todos los pacientes reclutados. Se utilizó un modelo de regresión de ecuaciones de estimación generalizadas (GEE) para elementos individuales y un modelo de regresión mixto para subpuntuaciones de la escala de Ardouin y las escalas de apatía y depresión.

Entre julio de 2006 y noviembre de 2009, se reclutaron 251 participantes, de los cuales 127 fueron asignados a terapia médica sola y 124 fueron asignados a estimulación subtalámica bilateral más terapia médica. Al cabo de 2 años de seguimiento, la dosis equivalente de levodopa se redujo en un 39% (-363·3 mg/día [SE 41·8]) en los individuos asignados a estimulación subtalámica bilateral más terapia médica y aumentó en un 21% (245·8 mg/día [40·4]) en los asignados a terapia médica sola (p<0·0001). Las fluctuaciones neuropsiquiátricas disminuyeron con la estimulación subtalámica bilateral más terapia médica durante el seguimiento de 2 años (cambio medio -0·65 puntos [SE 0·15]) y no cambiaron con la terapia médica sola (-0·02 puntos [0·15]); la diferencia entre grupos en el cambio desde el inicio fue significativa (p=0·0028). A los 2 años, la subpuntuación de la escala de Ardouin para los trastornos del comportamiento hiperdopaminérgicos había disminuido con la estimulación subtalámica bilateral más terapia médica (cambio medio -1·26 puntos [SE 0·35]) y había aumentado con la terapia médica sola (1·12 puntos [0·35]); la diferencia entre grupos fue significativa (p<0·0001). El cambio medio desde el inicio a los 2 años en la subpuntuación de la escala de Ardouin para los trastornos del comportamiento hipodopaminérgicos, la puntuación de la Escala de Apatía de Starkstein y la puntuación del Inventario de Depresión de Beck no difirieron entre los grupos de tratamiento. Los antidepresivos se suspendieron en 12 pacientes asignados a estimulación subtalámica bilateral más terapia médica frente a cuatro pacientes asignados a terapia médica sola. Se iniciaron neurolépticos en nueve pacientes asignados a terapia médica sola frente a un paciente asignado a estimulación subtalámica bilateral más terapia médica. Durante el seguimiento de 2 años, dos individuos asignados a estimulación subtalámica bilateral más terapia médica y un paciente asignado a terapia médica sola murieron por suicidio.

En una gran cohorte con enfermedad de Parkinson y complicaciones motoras tempranas, se observaron mejores resultados conductuales generales con la estimulación subtalámica bilateral más terapia médica en comparación con la terapia médica sola. La presencia de comportamientos hiperdopaminérgicos y fluctuaciones neuropsiquiátricas puede considerarse un argumento adicional a favor de la estimulación subtalámica si se considera la cirugía para las complicaciones motoras incapacitantes.

Financiamiento: Ministerio Federal Alemán de Educación e Investigación, Programa Hospitalario Francés de Investigación Clínica Nacional y Medtronic.

Tabla resumen de los resultados del estudio EARLYSTIM:

Actividad in vitro de polimixina B y miconazol contra infecciones del oído canino

La otitis externa canina, una inflamación del canal auditivo externo, puede mantenerse y empeorar por infecciones bacterianas o fúngicas. Para el tratamiento tópico, se utilizan principalmente combinaciones de ingredientes antiinflamatorios y antimicrobianos.

Este estudio se realizó para dilucidar la actividad in vitro de polimixina B y miconazol contra aislados bacterianos clínicos de tres países europeos, para investigar posibles diferencias en la sensibilidad y para evaluar las interacciones medicamentosas. Se aislaron diecisiete cepas de Escherichia coli, 24 cepas de Pseudomonas aeruginosa, 24 cepas de Proteus mirabilis y 25 cepas de Staphylococcus pseudintermedius de perros con otitis externa diagnosticada en Alemania, Francia e Italia.

Las actividades de los fármacos se evaluaron mediante la concentración inhibitoria mínima (CIM) y la concentración bactericida mínima. La potenciación de polimixina B más miconazol se calculó utilizando el índice de concentración inhibitoria fraccional (FICI). Un FICI ≤ 0,5 definió sinergia. Además, las variaciones geográficas en el FICI y la CIM se evaluaron mediante análisis estadístico.

Las susceptibilidades bacterianas fueron comparables en diferentes países europeos, porque no hubo variaciones significativas en la CIM y el FICI (P > 0,05). Como agente único, la polimixina B tuvo actividad bactericida contra la mayoría de las cepas de E. coli y P. aeruginosa y, en concentraciones más altas, contra las cepas de S. pseudintermedius. El miconazol fue bactericida contra todas las cepas de Staphylococcus. Se demostró sinergia contra cepas de E. coli y P. aeruginosa (FICI = 0,25 y 0,50, respectivamente), mientras que en general no hubo interacción contra cepas de S. pseudintermedius (FICI = 1,25). Las cepas de Proteus mirabilis no fueron inhibidas por cada uno de los fármacos individualmente ni por su combinación.

Otitis externa en un perro

La sinergia in vitro de polimixina B y miconazol contra aislados de E. coli y P. aeruginosa indica una razón para aplicar ambos agentes en combinación para tratar la otitis externa cuando está infectada con este tipo de bacterias.

Efecto del tiempo de almacenamiento de los glóbulos rojos en pacientes en estado crítico

Actualmente, los glóbulos rojos (GR) se almacenan hasta 42 días antes de la transfusión. La eficacia y seguridad relativas de los diferentes tiempos de almacenamiento de GR antes de la transfusión es incierta. El objetivo fue evaluar la eficacia clínica y la rentabilidad de la transfusión de GR más frescos (almacenados durante ≤ 7 días) en comparación con los GR de edad estándar actuales en pacientes en estado crítico que requieren transfusiones de sangre.

El ensayo internacional Age of BLood Evaluation (ABLE) fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado y ciego realizado en Canadá, el Reino Unido, los Países Bajos y Francia. El ensayo del Reino Unido fue financiado para contribuir con pacientes al ensayo internacional y realizar una evaluación económica de la salud específica del Reino Unido. Veinte unidades de cuidados intensivos (UCI) en el Reino Unido, como parte de 64 centros internacionales.

Pacientes en estado crítico de ≥ 18 años (≥ 16 años en Escocia) que se espera que requieran ventilación mecánica durante ≥ 48 horas y que requieran una primera transfusión de GR durante los primeros 7 días en la UCI. Todas las decisiones de transfundir GR fueron tomadas por los médicos. Un grupo de pacientes recibió exclusivamente GR frescos almacenados durante ≤ 7 días cada vez que se requería una transfusión desde la aleatorización hasta el alta hospitalaria. El otro grupo recibió GR de emisión estándar durante toda su estancia hospitalaria. El resultado primario fue la mortalidad a los 90 días. Los resultados secundarios incluyeron el desarrollo de disfunción orgánica, nueva trombosis, infecciones y reacciones transfusionales. La evaluación económica primaria fue un análisis de costo-utilidad.

Vulnerabilidad de los circuitos integrados a la radiación

Los efectos de la radiación cósmica en la electrónica integrada han preocupado durante algunas décadas a los investigadores interesados en la robustez de los circuitos integrados. Se han llevado a cabo varias investigaciones en esta dirección, principalmente para aplicaciones espaciales donde el entorno de su despliegue es hostil. De hecho, estos entornos son densos en términos de partículas que, cuando interactúan con los circuitos integrados, pueden provocar su mal funcionamiento o incluso su destrucción. Además, los efectos de la radiación se acentúan para las nuevas generaciones de circuitos integrados donde la disminución del tamaño de los transistores y el aumento de la complejidad de estos circuitos aumentan la probabilidad de aparición de anomalías y, en consecuencia, el crecimiento de las necesidades de prueba. La expansión de la electrónica de consumo (comercial off-the-shelf, COTS) y la adopción de estos componentes para aplicaciones críticas como las aplicaciones de aviónica y espaciales también incitan a los investigadores a redoblar los esfuerzos de verificación de la fiabilidad de estos circuitos. Los COTS, a pesar de sus mejores características en comparación con los circuitos endurecidos tolerantes a la radiación que son costosos y están retrasados en términos de tecnología utilizada, son vulnerables a la radiación. Para mejorar la fiabilidad de estos circuitos, se recomienda una evaluación de su vulnerabilidad en los diferentes niveles de abstracción del flujo de diseño. Esto ayuda a los diseñadores a tomar las medidas de mitigación necesarias en el diseño en el nivel de abstracción en cuestión. Finalmente, para satisfacer los requisitos de tolerancia a fallos, son necesarias pruebas muy costosas de certificación, obtenidas mediante bombardeo de partículas (protones, neutrones, etc.).

Radiación cósmica

Se propone un nuevo enfoque de inyección de fallos por emulación que permite imitar los efectos de la radiación en la memoria de configuración de los FPGA y generar resultados lo más fieles posibles a los resultados de las pruebas de certificación. Este enfoque se basa en la consideración de la diferencia de sensibilidad de los elementos de memoria de configuración cuando están en el estado '1' y en el estado '0', observada bajo pruebas aceleradas bajo haces de protones en el renombrado laboratorio TRIUMF, en el procedimiento de generación de las secuencias de prueba con el fin de imitar la distribución de los fallos en la memoria de configuración. Los resultados de las experimentaciones de validación muestran que la estrategia propuesta es eficaz y genera resultados realistas. Estos resultados revelan que no considerar la diferencia de sensibilidad puede llevar a una subestimación de la sensibilidad de los circuitos frente a la radiación. En la misma óptica de optimización del procedimiento de inyección de fallos por emulación, a saber, la prueba de pre-certificación, se propone una metodología que permite maximizar la detección de los bits críticos (bits que provocan un fallo funcional si cambian de estado) para un número bien determinado de SEU (que es el modelo de fallos adoptado) o de maximizar la precisión de la estimación del número de bits críticos. Para ello, se lleva a cabo en primer lugar una clasificación de los bits de configuración en diferentes conjuntos, según su contenido, los recursos que configuran y su criticidad. A continuación, se realiza una evaluación de la sensibilidad de cada conjunto. Por último, se recomienda la priorización de la inyección de fallos en los conjuntos más sensibles. Se proponen varios escenarios de optimización de la inyección de fallos y los resultados se comparan con los dados por el método convencional de inyección aleatoria de fallos. La metodología de optimización propuesta asegura una mejora de más de dos órdenes de magnitud. Se presenta un último enfoque que facilita la evaluación de la sensibilidad de los bits que configuran las LUT (look up table) de FPGA, las entidades configurables más pequeñas del FPGA que permiten implementar funciones combinatorias, utilizados por un diseño. Permite la identificación fácil y sin coste en términos de utilización del material o de herramientas externas de los bits de las LUT. El enfoque propuesto es sencillo y eficaz, ofreciendo una cobertura de fallos del 100 % y aplicable a las nuevas generaciones de FPGA de Xilinx.

Selección de espermatozoides para la criopreservación

La selección de espermatozoides mediante centrifugación en gradiente de densidad antes de la criopreservación y/o la suplementación con hipotaurina mejora la calidad post-descongelación del esperma de hombres infértiles con oligoastenoteratozoospermia. El esperma de hombres con oligoastenoteratozoospermia es más susceptible que el normal a la criolesión. La centrifugación en gradiente de densidad antes de la congelación del esperma puede permitir la selección de una subpoblación de espermatozoides más resistentes a la criopreservación. La hipotaurina es un antioxidante con un efecto protector sobre las funciones del esperma.

El experimento se llevó a cabo de acuerdo con un diseño factorial que involucró dos factores binarios que resultaron en cuatro combinaciones de tratamiento que se asignaron aleatoriamente en muestras de esperma de oligoastenoteratozoospermia de 64 pacientes reclutados entre enero de 2009 y junio de 2010. El semen fue proporcionado por 64 hombres sometidos a evaluación por infertilidad en el Centro de Medicina Reproductiva del Hospital Universitario de Clermont-Ferrand, Francia, entre enero de 2009 y junio de 2010. Se probaron cuatro combinaciones de tratamiento: congelación de esperma antes de la selección sin (F-S/H-; n = 16) y con suplementación de hipotaurina (F-S/H+; n = 16); selección de esperma antes de la congelación sin (S-F/H-; n = 16) y con suplementación de hipotaurina (S-F/H+; n = 16). Se compararon las mediciones de las tasas de recuperación de espermatozoides y los marcadores de apoptosis (externalización de fosfatidilserina (PS), potencial de membrana mitocondrial y fragmentación del ADN) en los espermatozoides recuperados después de cada procedimiento.

Se observaron tasas de recuperación más altas de espermatozoides móviles progresivos y totales cuando la selección de espermatozoides se realizó antes de la congelación (P < 0,05). El efecto protector de la hipotaurina solo se observó en el porcentaje de espermatozoides vivos con externalización de PS entre el total de espermatozoides vivos (AN+ PI-/((AN+ PI-) + (AN- PI-)) cuando la selección de espermatozoides por centrifugación en gradiente de densidad se realizó antes de la congelación (S-F/H+ versus S-F/H-: 6.8 ± 1.09 versus 11.8 ± 2.03%, P = 0.04). El porcentaje de espermatozoides con potencial de membrana mitocondrial (DiOC6(3) (alto)) fue mayor (P = 0.001) cuando la selección de espermatozoides se realizó antes de la congelación en comparación con los procedimientos en los que la selección de espermatozoides se realizó después de la congelación de espermatozoides con (S-F/H+ versus F-S/H+: 58.1 ± 3.50 versus 46.7 ± 5.48%) o sin suplementación de hipotaurina (S-F/H- versus F-S/H-: 57.0 ± 5.18 versus 35.4 ± 4.99%). Los porcentajes de espermatozoides TUNEL+ fueron significativamente menores (P = 0.001) cuando la selección de espermatozoides se realizó antes de la congelación de espermatozoides en comparación con los procedimientos en los que la selección de espermatozoides se realizó después de la congelación de espermatozoides con (S-F/H+ versus F-S/H+: 38.6 ± 9.59 versus 55.7 ± 5.88%) o sin suplementación de hipotaurina (S-F/H- versus F-S/H-: 37.2 ± 7.91 versus 71.0 ± 5.66%).

La selección de espermatozoides mediante centrifugación en gradiente de densidad antes de la congelación y la suplementación con hipotaurina podría mejorar la criopreservación de esperma de hombres oligoastenoteratozoospérmicos y poner a disposición un mayor número de espermatozoides funcionales para ICSI.

Bromodeoxiuridina como radiosensibilizador

El 5-bromodeoxiuridina (BrdU), un análogo halógeno de la timidina reconocido desde los años 60 como un excelente radiosensibilizador. La hipótesis más extendida sobre el efecto radiosensibilizante del BrdU es que aumenta el número de roturas de cadena simple y doble cuando se incorpora al ADN de la célula y se expone a las radiaciones ionizantes. Sin embargo, nuevas investigaciones parecen cuestionar las observaciones precedentes. Estos últimos estudios han confirmado que el BrdU es un buen radiosensibilizador, ya que aumenta los daños radioinducidos en el ADN. Pero, es al estar incorporado en una región de cadena simple que el BrdU radiosensibiliza el ADN. Estas investigaciones también han revelado por primera vez un nuevo tipo de daños producidos durante la irradiación del ADN que contiene BrdU: los dímeros intercatenarios. El objetivo de estos trabajos de investigación es determinar si la presencia de bromodeoxiuridina en el ADN aumenta la inducción de roturas de cadena simple y/o doble en las células irradiadas utilizando nuevas técnicas más sensibles y específicas que las utilizadas anteriormente. Para ello, los ensayos cometas y la detección de los focos H2AX fosforilada podrían permitir establecer los efectos generados por el BrdU a nivel celular. La hipótesis (basada en resultados preliminares realizados en el laboratorio) es que la irradiación del ADN celular en presencia de BrdU aumentará el número de roturas de cadena simple sin aumentar el número de roturas de cadena doble. Los resultados presentados en este documento parecen corroborar esta hipótesis. Los nuevos métodos de análisis, a saber, el ensayo cometa y la detección de los focos gamma-H2AX cuestionan lo que se ha dicho sobre el BrdU con respecto a la inducción de las roturas de cadena doble durante muchos años. El conjunto de estos nuevos resultados realizados con células que han incorporado BrdU están en correlación con los resultados precedentes obtenidos en el laboratorio sobre oligonucleótidos bromados. Reafirman que la irradiación combinada con el BrdU aumenta la inducción de roturas de cadena simple pero no de roturas de cadena doble. La investigación en profundidad de los mecanismos de acción no dilucidados del BrdU a nivel celular y su utilización en momentos estratégicos durante el tratamiento de radioterapia podrían aumentar su eficacia para fines de utilización clínica.

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