Esclerosis Sistémica: Una Visión Detallada

La esclerosis sistémica (ES) es una enfermedad multisistémica caracterizada por fibrosis cutánea extensa, alteraciones vasculares y autoanticuerpos contra varios antígenos celulares. Presenta una importante morbilidad y las tasas de mortalidad más altas entre las enfermedades reumáticas autoinmunitarias, de ahí la importancia de llegar a un diagnóstico adecuado.

El término esclerodermia hace referencia al endurecimiento de la piel y a la ES. Puede confundirse y aparecer en el contexto de otras enfermedades que se caracterizan por fibrosis cutánea, como la esclerodermia localizada (morfea), el escleredema o la fascitis eosinofílica. En esta revisión siempre utilizaremos el término que se ocupa como sinónimo de ES.

Hoy por hoy se trata de una enfermedad crónica, aunque se ha avanzado mucho en las últimas décadas, sobre todo en el tratamiento de las complicaciones derivadas de la afectación de órganos internos.

Epidemiología

La ES está incluida dentro de las enfermedades raras, con una prevalencia de entre 7 y 489 casos por millón de habitantes y una incidencia de 0,6 a 122 casos por millón de personas y por año. La edad media de aparición es entre los 30 y los 50 años (más temprana en la EScd que en la EScl) y la supervivencia media desde el diagnóstico es de unos 12 años.

Se ha observado una mayor prevalencia de casos en Australia o EE. UU. respecto a Japón o Europa, con diferencias también en cuanto a latitudes norte-sur. En determinadas áreas se han registrado casos muy por encima de lo esperado, lo que indicaría una agrupación temporoespacial, aunque no se han llegado a identificar factores determinantes. Los resultados de los estudios epidemiológicos son contradictorios dadas las variaciones metodológicas en la recogida de casos y las diferencias geográficas.

La afectación de mujeres respecto a hombres es de 3-4:1 y es más frecuente en la raza negra, de hecho, las mujeres jóvenes de raza negra tienen mayor afectación difusa, mayor incidencia de fenómenos inflamatorios y una menor esperanza de vida.

Es una enfermedad infrecuente en los niños y en éstos se encuentran algunas diferencias respecto a los adultos con ES, así, hay más síndromes de solapamiento, más afectación cardíaca (ésta puede ser causante de muerte) y musculoesquelética; las afecciones renal y pulmonar son más raras.

También se detectan con mayor frecuencia que en los adultos los autoanticuerpos anti-PM-Scl y anti-U1RNP, por el contrario, son raros los anticuerpos anticentrómeros (ACA).

Etiología y Patogenia

La ES es una enfermedad extremadamente compleja donde intervienen diferentes tipos celulares en diferentes microambientes y mediante múltiples vías y mediadores, y todos interaccionan entre sí. Por tanto, es tal la diversidad clínica presente, que en diferentes pacientes y subtipos de ES predominan unos mecanismos u otros. Aspectos claves de la enfermedad son la inflamación, la vascularización y la formación de tejido conectivo.

Factores ambientales

La asociación entre factores de riesgo ocupacionales/ambientales y la ES ha sido ampliamente estudiada. Las exposiciones son muchas veces de larga duración y la inadecuada clasificación del tipo de exposición y otras variables pueden sesgar su estimada asociación con la ES. Los factores ambientales deberían clasificarse en ocupacionales (sílice, disolventes orgánicos), infecciosos (virus, bacterias) y no ocupacionales/no infecciosos (fármacos, pesticidas, siliconas).

Tampoco se excluye la posibilidad de que la enfermedad surja o se desencadene por un agente tóxico, dadas las similitudes entre la esclerodermia y algunas enfermedades producidas por sustancias tóxicas, como el síndrome del aceite de colza o el síndrome mialgia eosinofilia.

Factores genéticos

La agrupación familiar de la enfermedad, la alta frecuencia de otras afecciones autoinmunitarias en familiares de pacientes afectados de ES y las diferencias fenotípicas entre razas y grupos étnicos indican que existen factores genéticos implicados en la inducción de la esclerodermia.

Hay ciertas asociaciones inmunogenéticas con determinado complejo mayor de histocompatibilidad o HLA (DRB1*1104, DQB1*0301 o DQB1*0501, entre otros) que pueden predecir el fenotipo clínico final en pacientes con estadios tempranos de síndromes de solapamiento.

También se ha observado una correlación entre diferentes haplotipos del HLA clase ii y determinados subtipos de autoanticuerpos (por ejemplo, ACA y HLA-DQB1*0501, antitopoisomerasa y DPB1*1301 o DQB1*0301, anti-PM-Scl y DRB1*0301). Del mismo modo, se han descrito varios alelos (HLA-DRB1*1501, DRB1*0701, DQA1*0102, DQB1*0602) que podrían tener un efecto protector frente a la ES, dado que se han visto disminuidos en pacientes con ES.

El mismo polimorfismo en el gen PTPN22 que se ha asociado a la artritis reumatoide, al lupus eritematoso sistémico (LES) y a otras enfermedades autoinmunitarias también se asocia a la ES, especialmente en pacientes con anticuerpos ACA y antitopoisomerasa-i.

Se ha indicado que alteraciones de los genes del colágeno dérmico lo hacen especialmente susceptible a la unión con anticuerpos antitopoisomerasa-i. Una reciente publicación indica que el HLA DRB1*0802 y el DQA1*0501 pueden ser predictores de mortalidad en la ES asociados a datos clínicos, analíticos y radiológicos.

Autoinmunidad

El estímulo inicial para la producción de los autoanticuerpos es desconocido. La mayoría de los pacientes con ES tiene anticuerpos antinucleares (ANA) positivos, que participan en numerosas reacciones características. Cada paciente con ES produce normalmente un solo tipo de autoanticuerpo, lo que sirve de biomarcador para diferentes patrones de afectación cutánea y visceral, al igual que para estimar un pronóstico (tabla 1). También se han observado diferentes autoanticuerpos en diferentes grupos étnicos.

Aunque está bien establecida su utilidad diagnóstica y pronóstica, no está aclarada su participación en la patogenia de la enfermedad, por lo que este punto es objeto de numerosos estudios.

• ANA: presentes en el suero del 75 al 90% de los pacientes con ES, no es específico de ningún subtipo ni confiere matiz pronóstico alguno.
• ACA: descritos en 1980, presentes de forma global en el 20-0% de los pacientes con ES, con variaciones raciales. Es raro encontrarlos en gente sana o en otras conectivopatías. Si se detectan en el estudio de un paciente con fenómeno de Raynaud, pueden predecir un futuro desarrollo de ES. También se los ha asociado fuertemente al síndrome de calcinosis, Raynaud, esofagitis, esclerodactilia y telangiectasias (CREST), a la EScl, a la calcinosis y a la pérdida digital isquémica. Los pacientes con ACA tienen menor frecuencia de afectación pulmonar intersticial, pero mayor frecuencia de afectación de hipertensión arterial pulmonar (HAP). Confieren mejor pronóstico que otros autoanticuerpos.
• Antitopoisomerasa-i (originariamente llamada Scl-70): presentes en el 15-20% de los pacientes con ES, no se hallan en personas sanas, con otras conectivopatías o con fenómeno de Raynaud primario. Al igual que con los ACA, la aparición de estos autoanticuerpos en el estudio de un paciente con fenómeno de Raynaud puede predecir el futuro desarrollo de la ES. Están presentes en el 40% de los enfermos con EScd y en menos del 10% con EScl. El 45% de los pacientes con ES y fibrosis pulmonar presentan positividad para estos autoanticuerpos. Confiere mayor riesgo de mortalidad y mayores tasas de fallo cardíaco derecho por fibrosis pulmonar. No está justificado monitorizarlo en el seguimiento del paciente. Los ACA y la antitopoisomerasa-i son mutuamente excluyentes, sólo se detectan simultáneamente en el 0,5% de los pacientes con ES.
• Anticuerpos antinucleolares: es un grupo heterogéneo de autoanticuerpos mutuamente excluyentes. Están presentes en el 15-40% de los pacientes con ES. No se observan en sujetos sanos, pero son menos específicos para ES porque se han detectado también en pacientes con LES o síndrome de Sjögren.
• Anti-PM-Scl: su presencia es variable dependiendo de los grupos estudiados. Aparecen en el 50% de los pacientes con solapamiento polimiositis/ES y sólo en el 2% de enfermos con ES, normalmente la EScl. Confieren un curso más crónico y benigno, con respuesta a dosis bajas/medias de corticoides.
• Anti-Th/To: presentes en el 2-5% de los pacientes con ES, más frecuentes en Japón y no detectados en personas sanas. También aparecen en enfermos con LES, polimiositis (PM) y fenómeno de Raynaud primario. Suelen asociarse a la EScl, aumentan el riesgo de afectación pulmonar y confieren peor pronóstico. Son mutuamente excluyentes con los ACA.
• Anti-ARN-polimerasa I, II y III: detectados en el 20% de los pacientes con ES. Los tipos i y iii son más específicos para ES que el tipo ii, y aparecen prácticamente siempre juntos. Están asociados a la afectación cutánea difusa. Se demuestran en el 40% de los pacientes con EScd. Predice mayor riesgo de mortalidad por cor pulmonale y afectación renal.
• Anti-U3-RNP: presentes en el 4% de los pacientes con ES, mutuamente excluyente con ACA, anti-Scl-70 y anti-ARN-polimerasa. Están asociados a EScd, miositis, hipertensión pulmonar (HTP), enfermedad renal.
• Anti-U11/12-RNP: aparecen en el 3% de los enfermos con ES, asociados a un mayor riesgo de fibrosis pulmonar, lo que empeora el pronóstico.

Recientemente se han descrito los anticuerpos anti-PDGF, que parecen tener un efecto estimulador, ya que con su unión al receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) desencadenan una cascada de señales; esto está aún en estudio.

Los anticuerpos anti-β2-glucoproteína i, especialmente el tipo IgA, se han asociado a un riesgo incrementado de pérdida digital isquémica y a evidencia ecocardiográfica de HAP.

Anticuerpos anti-IFI16: hay expresión del IFI16 en las células endoteliales y en el epitelio escamoso estratificado, lo que coincide con algunas de las dianas de la ES. Estos autoanticuerpos también parecen afectar al fenotipo de la ES ya que, aunque sólo se han hallado en el 21% de los pacientes con ES (aparecen en mayor porcentaje en el síndrome de Sjögren o el LES), se asocian predominantemente con la EScl.

Vasculopatía

Las alteraciones vasculares son la base de las principales complicaciones sistémicas de la ES, incluyendo la HAP, la crisis renal de la esclerodermia (CRE) hipertensiva y la vasculopatía digital. El daño vascular se produce tempranamente en la ES, aunque su desencadenante es desconocido. Se desarrolla una alteración en la microcirculación (especialmente arteriolar) evidenciada por el daño estructural de los capilares del pliegue ungueal y por las respuestas vasoespásticas que se producen en el fenómeno de Raynaud.

Se abren grandes espacios entre las células endoteliales, hay pérdida de la integridad de la capa endotelial y se produce vacuolización del citoplasma y apoptosis de las células endoteliales. Además de esto, aparece un infiltrado monocelular perivascular, se engruesa progresivamente la pared del vaso y aparecen lesiones obliterativas que llevan a la desaparición de los capilares. La escasez de pequeños vasos sanguíneos es característica de los estadios tardíos de la ES. A pesar de la pérdida progresiva de vasos sanguíneos y de los elevados niveles plasmáticos de factor de crecimiento del endotelio vascular, hay un defecto en la vasculogénesis, de mecanismo aún desconocido.

Existe también un déficit de los precursores de las células endoteliales circulantes, que además tienen dificultad para proliferar y madurar.

El 20-30% de los pacientes con ES tienen anticuerpos anticélulas endoteliales circulantes, que inducen la sobreexpresión de moléculas de adhesión en las células endoteliales y la apoptosis de éstas. También se ha observado el depósito del complejo de ataque a la membrana (C5b-C9) en la microvasculatura de la piel dañada por ES, tanto en fases tempranas como tardías.

Las endotelinas son potentes vasoconstrictores y tienen efecto fibrogénico, y desempeñan un papel importante en la ES. La secreción basal de endotelina-1 (ET-1) por parte de la célula endotelial supone un importante nexo precoz entre el daño de la célula endotelial y la activación de fibroblastos; esto será especialmente relevante en la afectación pulmonar y digital para el tratamiento.

En respuesta a la inflamación y al daño vascular, habrá sobreexpresión de moléculas de adhesión, como ICAM-1, VCAM-1 y ELAM-1, tanto en circulación como en la superficie de las células endoteliales. Se unen a células de la serie blanca y a las plaquetas, con lo que se produce migración de estas células a través del endotelio hacia la matriz extracelular (MEC), lo que a su vez produce el citado infiltrado perivascular. La expresión de E-selectina en células endoteliales se correlaciona con el grado de infiltrado de células mononucleares en fases tempranas de la lesión de la ES, y tanto la E-selectina como el VCAM-1 podrían ser marcadores de progresión o regresión clínica de la ES.

Las células mononucleadas que han migrado a la MEC expresan en su superficie marcadores de actividad, entre otros integrinas de clase β 1 y 2, que facilitan su unión a otras células como los fibroblastos y a componentes tisulares como el colágeno i y iv, la fibronectina y la laminina.

Fibrosis

El depósito de MEC en exceso es causante en gran medida de la morbimortalidad de la ES. Los fibroblastos y los miofibroblastos activados depositan tejido conjuntivo fibroso, de modo que la fibrosis reemplaza gradualmente a la fase inflamatoria, modifica la arquitectura del tejido dañado y produce la mayoría de los síntomas. En la piel, la fibrosis comienza en la dermis profunda y en la parte superficial del tejido celular subcutáneo (TCS), y aumenta a medida que desaparece la microvasculatura y se destruyen los anejos.

Desde los estadios tempranos de la enfermedad parecen establecerse pequeñas subpoblaciones autónomas de fibroblastos que producen un exceso de MEC. Se ha observado que estas subpoblaciones se suelen hallar cerca de células inflamatorias mononucleares o adyacentes a vasos sanguíneos. Son iniciadores de este proceso numerosas citoquinas y factores de crecimiento de múltiples vías de señalización.

Los pericitos y las células musculares lisas son células presentes en los pequeños vasos.

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